-----------------------+-----------+-------+-----+------+------+-----------------------

Раздел 10.4. Моногенные наследственные болезни, диагностируемые молекулярными методами в России.

Сводка, представленная в таблице 10.3, составлена на основании анализа работ основных отечественных лабораторий и публикаций, связанных с проблемой молекулярной диагностики наследственных болезней. Сводка не является исчерпывающей и включает преимущественно те заболевания для которых возможна или уже проводится диагностика на внутриутробных стадиях развития (Баранов, 1994).

Таблица 10.3. Моногенные наследственные болезни, диагностируемые молекулярными методами и доступные пренатальной диагностике в России.

-----T-----------------------------------T------------------¬

¦N пп¦ Болезни ¦Медицинские центры¦

+----+-----------------------------------+------------------+

¦1 ¦ Муковисцидоз ¦ИАГ;ИЭМ РЦМГ; ТИМГ¦

¦2 ¦ Миодистрофия Дюшенна/Беккера ¦ИАГ;РЦМГ; ТИМГ ¦

¦3 ¦ Гемофилия А ¦ИАГ; ГНЦ; ¦

¦4 ¦ Гемофилия В ¦ИАГ; ГНЦ ¦

¦5 ¦ Фенилкетонурия ¦ИАГ; ГНЦ;ПМА;РЦМГ ¦

¦6 ¦ Синдром ломкой Х-хромосомы ¦ИАГ; ¦

¦7 ¦ Миотоническая дистрофия ¦ИАГ ¦

¦8 ¦ Болезнь Виллебранда ¦ИАГ;ГНЦ ¦

¦9 ¦ Хорея Гентингтона ¦ИАГ; РЦМГ; НИИН ¦

¦10 ¦ Болезнь Леш-Нихана ¦ИАГ ¦

¦11 ¦ Спинально-бульбарная мышечная ¦ИАГ; НИИН ¦

¦ ¦ атрофия ¦ ¦

¦12 ¦ Гепато-лентикулярная дегенерация ¦РЦМГ; ИАГ ¦

¦13 ¦ Болезнь Хантера ¦ИАГ ¦

¦14 ¦ Адрено-генитальный синдром ¦ЦОЗМиР; РЦМГ ¦

¦15 ¦ Атаксия Фридрейха ¦ГНЦ ¦

¦16 ¦ в- Талассемия ¦ГНЦ; ПМА ¦

¦17 ¦ Болезнь Верднига-Гоффмана ¦РЦМГ ¦

¦18 ¦ Дефицит альфа-1-антитрипсина ¦ИЭМ ¦

¦19 ¦ Семейная гиперхолестеринемия ¦ИЭМ; ПМА ¦

¦20 ¦ Предрасположенность к инсулин- ¦ПМА ¦

¦ ¦ зависимому диабету ¦ ¦

¦21 ¦ Дефицит ацил-СоА дегидрогеназы ¦ПМА ¦

L----+-----------------------------------+-------------------

ИАГ - Институт Акушерства и Гинекологии РАМН, Санкт Петербург

ИЭМ - Институт Экспериментальной Медицины РАМН, Санкт Петербург

ПМА - Педиатрическая Медицинская Академия, Санкт Петербург

РЦМГ- Российский Центр Медцинской Генетики РАМН, Москва

ГНЦ - Гематалогический Научный Центр МЗ РФ, Москва

ТИМГ- Томский Институт Медицинской Генетики, Томск

НИИН- Научно-исследовательский Институт Неврологии РАМН, Москва

ЦОЗМиР- Центр Охраны Здоровья Матери и Ребенка, Москва

Молекулярные характеристики некоторых из приведенных в таблице заболеваний уже были рассмотрены в разделах 10.1 и 10.2. Отдельные аспекты, касающиеся идентификации соответстующих генов, их картирования, клонирования и сканирования мутаций уже упоминались в качестве примеров при изложении соответствующих вводных глав монографии (см.Главы II,III, IV, V). В этой части нам представляется целесообразным суммировать эти разрозненные сведения и охарактеризовать те наиболее частые, социально значимые моногенные заболевания,в отношении которых у нас накоплен достаточно большой собственный опыт молекулярных исследований. Список этих нозологий, их частоты и основные молекулярные характеристики приведены в Таблице 10.4.

Таблица 10.4. Основные молекулярно-генетические характеристики моногенных болезней, диагностируемых в Лаборатории пренатальной диагностики ИАГ РАМН, Санкт-Петербург.(примечания в конце таблицы те же, что в Табл.10.1).

Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦

МакКьюсику; хромосом-¦белок, ¦таций 4), мажорные мута¦(локализация и структура¦

ная локализация; ген ¦размеры в ами-¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦

2),размеры 3), экзоны¦нокислотах ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦

--------------------------------------------------------------------------------------

Муковисцидоз; врожден¦1:2500- Европа¦Точковые-преобладающие;¦Rommens et al., 1989 ¦

ное отсутствие vas de¦1:3800 -Россия¦небольшие дел.и дупл.; ¦Kerem et al., 1989 ¦

ferens, ¦CF-трансмемб- ¦Мажорные:delF508-30-90%¦Riordan et al., 1989 ¦

219700; 7q31.2 ¦ранный регуля-¦W1272X-2-33%,3732delA -¦Горбунова и др., 1991 ¦

CFTR.500; 260кб,27экз¦тор 1480¦4%,394delTT,G542X,R117H¦Баранов и др., 1995 ¦

----------------------------------------------------------------------------------------------

Миопатия Дюшенна; Бек¦1:3500 мальчи-¦Делеции протяженные - ¦Kunkel et al.,1985 ¦

кера;кардиомиопатия ¦ков ¦60%; дупликации - 6-7%;¦Kunkel et al.,1986 ¦

делеционная, ¦ ¦делеции нескольких н. -¦Koenig et al.,1988 ¦

310200; Xp21.2 ¦Дистрофин ¦7; нонсенс - 9; сплайс.¦Roberts et al.,1992a;b ¦

DMD.21; 2000кб,73экз ¦ 3685¦-3; миссенс -1; инс.-1 ¦Ahn et al.,1993 ¦

-------------------------------------------------------------------------------------

Гемофилия А, ¦1:6500 мальч. ¦Делеции экз. - 31; мис-¦Wood et al, 1984 ¦

фактора YIII деф.; ¦Фактор YIII ¦сенс - 21; нонсенс -8 ¦Toole et al., 1984 ¦

306700; Xq28 ¦свертываемости¦Мажорные: инверсия 26 -¦Higuchi et al.,1991 ¦

F8C.66; 186 кб, 26экз¦крови 2351¦25 экзонов - 45% семей ¦Naylor et al., 1993 ¦

--------------------------------------------------------------------------------------

Гемофилия B, Кристма-¦1:20000 мальч.¦Миссенс и нонсенс более¦Kurachi et al., 1982 ¦

са, фактора IX деф.; ¦Фактор IX ¦60%; сплайс.-10%; регу-¦Jagadeeswaran et al,1984¦

306900, Xq27.1-q27.2 ¦свертываемости¦лят.- 3.5%; делеции -до¦Green et al., 1991 ¦

F9.400; 34 кб, 8 экз ¦крови 461¦40% при тяжелых формах ¦Giannelli et al., 1993 ¦

--------------------------------------------------------------------------------------

фон Виллебранда бо- ¦1: 5 - 20 000 ¦Тип I и II-миссенс; Ма-¦Lynch et al., 1985 ¦

лезнь, ¦Фактор Y111R ¦жорные:R543W,R545C,V553¦Bonthorn et al., 1986 ¦

193400; 12pter-p12 ¦свертываемости¦M,R578Q.Тип III-делеции¦Cooney et al., 1991 ¦

F8VWF.22; 178кб,52экз¦крови ¦1 н.в 28экз; нонсенс -4¦Randi et al., 1991 ¦

---------------------------------------------------------------------------------------

Фенилкетонурия; гипер¦1 : 10 -15 000¦Миссенс -62%; нонсенс -¦Guttler, Woo, 1986 ¦

фенилаланинемия, мяг-¦Фенилаланин- ¦13%;сплайс.-13%;делеций¦DiLella et al., 1986 ¦

кая, 261600; 12q24.1¦гидроксилаза ¦9%; Мажорные: IVS12+1, ¦Cotton, 1990 ¦

PAH.70; 90 кб, 13 экз¦ 452¦R408W,R261Q,R158Q,IVS10¦Барановская и др. 1995 ¦

--------------------------------------------------------------------------------------

Леш-Нихана синдром; ¦ ¦Миссенс -53%;небольшие ¦Jolly et al., 1983 ¦

HPRT-родств. подагра,¦Гипоксантин- ¦структ.перестройки -40%¦Edwards et al., 1990 ¦

308000; Xq26-q27.2 ¦фосфорибозил ¦сплайс. -5%; нонсенс-2%¦Rossiter et al., 1991 ¦

HPRT.100; 44 кб,9 экз¦трансфераза217¦Мажорные: R170TER (15%)¦Sculley et al., 1992 ¦

-

Гепато-лентикулярная ¦ ¦Миссенс -15; делеции/ ¦Bull et al., 1993 ¦

дегенерация Вильсона-¦ ¦инсерция -14;Мажорные -¦Petruchin et al., 1993 ¦

Коновалова, ¦Медь-транспор-¦H714Q - 31% в Америке, ¦Tanzi et al., 1993 ¦