МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ

МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

Раздел 1. Хромосомная локализация и принципы классификации генов наследственных болезней.

К настоящему времени на хромосомах человека картировано около 800 генов, мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболеваний, для которых известна локализация контролирующего гена, еще больше и приближается к 950 за счет существования аллельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно отличающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний принципиально возможна пренатальная диагностика с использованием косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).Более половины картированных генов клонировано и охарактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих групп больных, причем количество идентифицированных аллелей в разных генах может колебаться от одного до нескольких сотен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволяет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующего наследственного заболевания в семьях высокого риска.

Число генов наследственных болезней, локализованных на каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каждой из них к 1995г. идентифицировано около 30 таких структурных генов. Обращает на себя внимание неравномерный харак-тер распределения этих генов. Так, хромосомы 1 и 2 имеют примерно одинаковые размеры (хромосома 2 даже несколько крупнее), однако, число уже картированных генов, связанных с наследственными заболеваниями, на хромосоме 1 в 3 раза меньше, чем на хромосоме 2. Наибольшее число таких генов (больше 100) картировано на Х-хромосоме. Это, по-видимому, можно объяснить гемизиготным проявлением мутаций генов Х-хромосомы в компаунде гоносом ХУ у мужчин. Вместе с тем, анализ приведенных данных (Рис. 10.1) свидетельствует и о феномене раз-личной насыщенности разных хромосом структурными генами. Наибольшая плотность структурных генов свойственна хромосомам 1, 3, 7, 9, 17, 22, Х. Значительно меньшая - хромосомам 2,13, 18, 21, У (Antonarakis, 1994). Неслучайно, дисбаланс некоторых из хромосом 2-й группы часто совместим с постнатальным развитием (синдром Дауна - трисомия 21; синдром Эдвардса- трисомия 18; синдром Патау - трисомия 13). По-видимому,это связано со сравнительно низкой плотностью структурных генов в этих хромосомах, а также с отсутствием в них генов,контролирующих ранние стадии развития. Напротив, сравнительно слабая насыщенность известными генами хромосом 2 и 15 в сочетании с редкостью их дисбаланса даже в абортном материале, может рассматриваться в пользу наличия в этих хромосомах "ранних генов", контролирующих начальные стадии онтогенеза человека: гаметогенез, ранний эмбриогенез. Мутации таких генов отметаются селекцией уже на этих ранних стадиях, а потому не обнаруживаются постнатально. Стремительный рост данных о генетической информации, заключенной в каждой хромосоме, распределении в ней структурных и регуляторных генов, их взаимодействии с надмолекулярными структурами хромосом (гетерохроматином), межхромосомных взаимодействиях и феномене геномного импринтинга открывает широкие возможности на новом методическом и концептуальном уровне подойти к проблеме хромосомного (геномного) контроля ранних стадий развития человека - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих (Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).Другое положение, которое следует напомнить в вводной части этой главы касается специфичности мутационных повреждений каждого структурного гена. Как указывалось ранее (см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, равно как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами,его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутствии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных внегенным участкам, что может приводть к нарушениям процессов рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного гена, мутации которого приводят к наследственным заболеваниям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,как правило, направленные на генотипирование наиболее частых мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется непрямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров .

Цитогенетические карты представляют собой один из способов однозначной и обьективной систематизации генов. Для практических целей медико-генетического консультирования и дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная классификация не всегда удобна, так как при составлении карт генов никак не учитывается информация об особенностях кодируемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении мутантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-но и структурно родственные белки, или контролирующие заболевания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не всегда классификация по клиническим параметрам может быть проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое число моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной либо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в разных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь только на клинических симптомах, трудно провести дифференциальную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее обьективная классификация моногенных наследственных болезней с известными первичными биохимическими дефектами проводится на основе классификации соответствующих генопродуктов с учетом их участия в определенных метаболических циклах. В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюстрировать на ряде примеров теоретические положения, изложенные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых классов хорошо изученных и достаточно распространенных моногенных наследственных болезней. Большинство из этих завболеваний в той или иной мере изучаются в соответствующих научных центрах России, а их диагностика в медико-генетических центрах страны проводится не только по клиническим параметрам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного и/или биохимического обследования.

Раздел 2. Метаболические дефекты лизосомных ферментов. Болезни накопления.

В качестве примера наиболее полно и всесторонне изученных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соответствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифицированных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные работы по картированию соответствующих генов, их клонированию и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.