После падения власти Сфорца в 1499 Леонардо едет во Флоренцию, заезжая по пути в Мантую и Вене­цию. В Мантуе он создает картон с Портретом Изабеллы д'Эсте (1500, Лувр, Париж), выполненный чер­ным мелком, углем и пастелью.

Весной 1500 Леонардо приезжает во Флоренцию, где вскоре получает заказ на написание алтарной картины в монастыре Благовещения. Заказ так и не был выполнен, но одним из вариантов считается т.н. Картон Бурлингтонского дома (1499, Национальная галерея, Лондон).

Один из значительных заказов, полученных Леонардо в 1502 для украшения стены зала заседаний Синьории во Флоренции, был Битва при Ангиари (не сохранился). Другая стена для оформления была от­дана Микеланджело Буонарроти (1475–1564), который написал там картину Битва при Кашине. Эскизы Леонардо, ныне утраченные, показывали панораму битвы, в центре которой происходила схватка за знамя. Картоны Леонардо и Микеланджело, выставленные в 1505, имели грандиозный успех. Как и в случае с Тайной вечерей, Леонардо экспериментировал с красками, в результате чего красочный слой постепенно осыпался. Но сохранились подготовительные рисунки, копии, которые отчасти дают представление о масштабе этого произведения. В частности, сохранился рисунок Питера Пауля Рубенса (1577–1640), на котором показана центральная сцена композиции (ок. 1615, Лувр, Париж). Впервые в истории батальной живописи Леонардо показал драматизм и ярость битвы.

Мона Лиза – самое известное произведение Леонардо да Винчи (1503–1506, Лувр, Париж). Мона Лиза (сокращение от мадонна Лиза) была третьей женой флорентийского купца Франческо ди Бартоломео деле Джокондо. Теперь картина немного изменена: первоначально слева и справа были нарисованы колонны, теперь отрезанные. Небольшая по размерам картина производит монументальное впечатление: Мона Лиза показана на фоне пейзажа, где глубина пространства, воздушная дымка переданы с величайшим совершенством. Знаменитая техника сфумато Леонардо здесь доведена до небывалых вершин: тончайшая, точно тающая, дымка светотени, окутывая фигуру, смягчает контуры и тени. Есть что-то неуловимое, за­вораживающее и притягивающее в легкой улыбке, в живости выражения лица, в величавом спокойствии позы, в неподвижности плавных линий рук.

В 1506 Леонардо получает приглашение в Милан от Людовика XII Французского (1462-1515). Предоставив Леонардо полную свободу действий, исправно платя ему, новые покровители не требовали от него определенных работ. Леонардо увлекается научными изысканиями, иногда обращаясь к живописи. Тогда был написан второй вариант Мадонны в скалах (1506–1508, Британская Национальная галерея, Лон­дон).

Св. Анна с Марией и младенцем Христом (1500–1510, Лувр, Париж) – одна из тем творчества Леонардо, к которой он неоднократно обращался. Последняя разработка этой темы осталась незакончен­ной.

В 1513 Леонардо едет в Рим, в Ватикан, ко двору папы Льва X (1513–1521), но вскоре теряет благо­склонность папы. Он изучает растения в ботаническом саду, составляет планы по осушению Понтинских болот, пишет заметки к трактату об устройстве человеческого голоса. В это время им создан единствен­ный Автопортрет (1514, Библиотека Реале, Турин), исполненный сангиной, показывающий седовласого старого человека с длинной бородой и пристальным взглядом.

Последняя картина Леонардо также была написана в Риме – Святой Иоанн Креститель (1515, Лувр, Париж). Св. Иоанн показан изнеженным с соблазнительной улыбкой и женственными жестами.

Вновь Леонардо поступает предложение от французского короля, на сей раз от Франциска I (1494–1547), преемника Людовика XII: перебраться во Францию, в усадьбу недалеко от королевского замка Ам­буаз. В 1516 или 1517 Леонардо прибывает во Францию, где ему отводят апартаменты в усадьбе Клу. Ок­руженный почтительным восхищением короля, он получает титул «Первый художник, инженер и архи­тектор короля». Леонардо, несмотря на возраст и болезнь, занимается прорисовками каналов в долине реки Луары, принимает участие в подготовке придворных празднеств.

Леонардо да Винчи умер 2 мая 1519, оставив по завещанию свои рисунки и бумаги Франческо Мельци, ученику, который хранил их всю свою жизнь. Но после его смерти все бесчисленные бумаги разошлись по всему миру, часть утеряна, часть хранится в разных городах, в музеях мира.

Ученый по призванию Леонардо даже сейчас поражает широтой и разнообразием своих научных инте­ресов. Уникальны его исследования в области конструирования летательных аппаратов. Он изучал полет, планирование птиц, строение их крыльев, и создал т.н. орнитоптер, летательный аппарат с машущими крыльями, так и неосуществленный. Создал пирамидальный парашют, модель спирального пропеллера (вариант современного пропеллера). Наблюдая за природой, он стал знатоком в области ботаники: он пер­вым описал законы филлотаксии (законы, управляющие расположением листьев на стебле), гелиотро­пизма и геотропизма (законы влияния солнца и гравитации на растения), открыл способ определения воз­раста деревьев по годовым кольцам. Он был знатоком в области анатомии: первым описал клапан правого желудочка сердца, демонстрировал анатомирование и др. Он создал систему рисунков, которые и сейчас помогают студентам понять строение человеческого тела: показывал объект в четырех видах, чтобы ос­мотреть его со всех сторон, создал систему изображения органов и тел в поперечном разрезе. Интересны его исследования в области геологии: дал описания осадочных пород, объяснения морских отложений в горах Италии. Как ученый-оптик, он знал, что зрительные образы на роговице глаза проецируются в пере­вернутом виде, был изобретателем камеры-обскура, которая использовалась пейзажистами 18 в. для точ­ного воспроизведения видов.Камера-обскура (от лат. camera – комната, obscurus – темный) – закрытый ящик с небольшим отверстием в одной из стенок, лучи света отражаются на матовом стекле, находящимся на другой стороне ящика, и создают перевернутое цветное изображение. В рисунках Леонардо есть проект инструмента для измерения интенсивности света, фотометр, воплощенный в жизнь лишь три века спустя. Он конструировал каналы, шлюзы, плотины. Среди его идей можно видеть: легкие башмаки для хождения по воде, спасательный круг, перепончатые перчатки для плавания, прибор для подводного перемещения, схожий с современным скафандром, машины для производства веревки, шлифовальные машины и многое другое. Общаясь с математиком Лукой Пачоли, который написал учебник О Божественной пропорции, Леонардо увлекся этой наукой и создал иллюстрации к этому учебнику.

Леонардо выступал и как архитектор, но ни один из его проектов так и не был воплощен в жизнь. Он участвовал в конкурсе на проект центрального купола Миланского собора, создал проект мавзолея для членов королевской семьи в египетском стиле, проект, предложенный им турецкому султану, по возведе­нию через пролив Босфор огромного моста, под которым могли бы проходить суда.

Осталось большое количество рисунков Леонардо, сделанных сангиной, цветными мелками, пастелью (именно Леонардо приписывается изобретение пастели), серебряным карандашом, мелом.