Важно отметить, что в пренатальном периоде на развивающийся организм, помимо собственных нейрогормональных факторов и вводимого этанола, оказывают влияние гормоны и нейрогормоны матери и плаценты. Введение этанола в состав жидкого корма с 8-го дня беременности изменяет гормональный статус матери: содержание пролактина почти не изменяется, а тестостерона и прогестерона – повышается [64]. Эти изменения, естественно, отражаются на развитии плода.

Пренатальная алкоголизация, внося глубокие изменения в организм на клеточном, тканевом и органном уровнях, проявляется в изменении поведения. У пренатально алкоголизированных животных отмечается гиперреактивность [309, 299] или снижение двигательной активности [70, 83, 241] с уменьшением общемозговой и гиппокампиальной массы [132, 309] и уменьшением размера таламуса [241]. У самок крыс наблюдается большая исследовательская активность, т. е. более высокий уровень тревожности, чем у самцов, и более высокий уровень кортикостерона [281]. Druse M. J. et. al. [153] отмечают нарушение моторной функции у пренатально алкоголизированных крыс, сопутствующее повышению уровня мРНК проэнкефалина в стриатуме и прилегающих ядрах и аномалии в черном веществе.

Пренатальное воздействие этанола влияет на многие нейрохимические и клеточные компоненты развивающегося мозга. Разные отделы мозга отличаются реакцией на токсичный эффект этанола. В одном и том же отделе разные клеточные популяции тоже проявляют разную чувствительность к этанолу. Этанольная интоксикация в эмбриональном периоде нарушает деление, рост, дифференциацию и миграцию клеток, развитие астроглии и нейронально-глиальное взаимодействие, повреждает нейротрансмитерные системы и/или их рецепторы [190, 269], является причиной гибели нейронов в гиппокампе [226], мозжечке [134], коре [232, 268], в вестибулярном комплексе [154], снижает уровень миелинизации [284]. Она влияет на ДНК, РНК и белковый синтез, снижает уровень митоза, изменяет содержание и распространение некоторых цитоскелетных белков, цитозольных и мембранных гликопротеинов [191, 208]. Пренатальная алкоголизация нарушает содержание различных нейропептидов в отделах мозга, в частности, нейротрофина (фактора роста нервов) и нейропептида Y [114]. Пренатальная интоксикация влияет на ферментативную активность в ЦНС: изменяет посттрансляционную модификацию оксиазотсинтазы-1 и -3, снижая их активность [225], уменьшает активность протеинкиназы С, что является причиной глубоких и длительных дефицитов в клеточных сигнальных механизмах, связанных с синаптической пластичностью и формированием памяти [111], подавляет экспрессию мРНК ферментов катехоламинергической системы [331] и т. д.

Особый интерес, вызывает изменение уровней опиоидов при пренатальной алкоголизации. Пренатальное воздействие этанола избирательно изменяет содержание энкефалинов в разных регионах мозга: повышает уровень проэнкефалина в стриатуме и прилегающих ядрах [153]; снижает количество Met- и Leu-энкефалинов в гипоталамусе без изменения в коре, гиппокампе [69]; увеличивает содержание Met- и Leu-энкефалинов в бледном шаре без изменения их содержания в гипофизе [263]. Такие изменения уровней энкефалинов в мозге, по мнению некоторых авторов [69], формируются в процессе постнатального онтогенеза и обусловлены не прямым действием этанола на систему эндогенных опиоидов, а развивается в результате опосредованных реакций.

Таким образом, можно заключить, что пренатальная алкоголизация оказывает существенное разнообразное влияние на организм. В том числе и на содержание биологически активных пептидов. При этом практически отсутствуют данные о влиянии пренатальной этанольной интоксикации на ферменты обмена этих пептидов, что вызывает интерес для исследования.

1.3. Ферменты обмена регуляторных пептидов

1.3.1. Биологическая роль пептидаз

В регуляции функций организма, наряду с классическими медиаторами, важная роль принадлежит регуляторным факторам пептидной природы. Регуляторные пептиды широко распространены в различных тканях, в том числе и в нервной. Они принимают участие в нейрохимических механизмах, поддерживающих основные гомеостатические константы организма, формирующих и осуществляющих целенаправленное поведение, а также в процессах, контролирующих эмоциональную сферу, мотивацию, память [5, 10, 75, 93, 104]. Вероятно, именно биологически активным пептидам принадлежит важная роль в интеграции функциональных систем организма, обеспечении их слаженной работы в изменяющихся условиях окружающей среды. Они играют ключевую роль в регуляции иммунологической защиты, в запуске адаптивных защитных реакций при инфекции, повреждении тканей, стрессе, а также в формировании патологических состояний организма, в том числе и алклоголизма [55, 76, 230]. Многие нейропептиды вовлекаются в регуляцию возрастных изменений, в т. ч. и процессов полового созревания [12, 16, 25, 94, 95].

Одним из этапов метаболизма пептидов является ограниченный протеолиз, который играет главную роль, как в процессах их биосинтеза, так и в процессах инактивации. Пептидгидролазы, осуществляющие процессинг и деградацию пептидных регуляторов, обеспечивают функционирование и определенное соотношение их в организме.

Большинство предшественников нейропептидов включают последовательности пептидов, обладающих разной биологической активностью. То, какие именно пептиды будут образовываться из предшественника, зависит от набора протеиназ, действующих на молекулу предшественника, и от соотношения их активностей [185, 242, 261, 352].

Инактивация пептидов также осуществляется путем протеолиза и характеризуется следующими основными особенностями. Во-первых, один и тот же пептид может расщепляться разными пептидазами, а один и тот же фермент может превращать различные пептиды [1, 212]. Во-вторых, в отличие от классических медиаторов, продукты деградации пептидных регуляторов могут обладать собственной биологической активностью, которая может отличаться от активности исходного пептида как количественно, так и качественно [10].

При паракринном действии пептида активность внеклеточных пептидаз определяет время жизни пептида, расстояние, на которое он может продиффундировать, а, следовательно, и спектр мишеней, на которые он действует. Таким образом, при помощи протеиназ осуществляется регуляция физиологических эффектов пептидов на этапе биосинтеза и на этапе инактивации пептидов.

Особенность пептидной регуляции функционального состояния организма состоит в том, что в каждом участке в каждый момент времени должна поддерживаться необходимая концентрация определенных пептидов. Это может быть достигнуто точной и согласованной работой протеиназ, осуществляющих синтез и деградацию пептидов, т. е. поддержанием в головном мозге определенной пространственно-временной мозаики протеолитической активности. При изменении внешних условий, или каком-либо воздействии (например, алкоголизации) эта мозаика определенным образом изменяется, чтобы обеспечить работу функциональных систем организма в новых условиях [59].