Хроническое потребление алкоголя самками изменяет соотношение стадий эстрального цикла, что свидетельствует о нарушении гипоталамических гормональных функций. У самок животных, по сравнению с самцами, отмечаются более выраженные изменения в кинетике этанола и ацетальдегида, что также способствует потреблению высоких доз этанола [4]. При развитии алкоголизма у самцов важна система положительного подкрепления мозга, а у самок – система, метаболизирующая этанол [4]. В частности имеются данные о половых отличиях экспрессии и стимуляции изоферментов АДГ [105, 215], причем в механизм этих отличий вовлекаются андрогены, оказывающие ингибирующее действие, а также прогестерон и эстроген, оказывающие стимулирующее действие [197]; алкоголизация не изменяет активность АДГ печени у животных обоего пола, но с повышением потребления этанола активность обоих изоферментов повышается.

Алкоголь по-разному действует на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы у этанол-зависимых мужчин и женщин [149, 240], но физиологические причины этого не ясны. Известно, что при хронической алкоголизации не изменяются уровни белка субъединиц ГАМК-рецепторов в коре этанол-зависимых самок крыс, в отличие от самцов, у которых эти уровни снижены [149].

У самцов и самок крыс наблюдается модулирующее (снижающее) влияние на предпочтение к этанолу, оказываемое дигидротестостероном и эстрадиолом [113].

Эстадиол и прогестерон влияют на способность этанола изменять кинетические параметры связывания μ-опиоидных рецепторов в отделах мозга (гипоталамусе, среднем мозге и коре), что частично объясняет половые отличия алкогольных эффектов [133].

Таким образом, хроническая алкоголизация является причиной многочисленных нарушений на органном, тканевом, клеточном и молекулярном уровнях. В частности, отмечаются нарушения в функционировании ферментных систем. Для понимания механизмов изменения активности ферментов при алкоголизме и роли этих изменений в формировании алкогольной зависимости интересно сравнить влияние хронической этанольной интоксикации на активность ферментов обмена биологически активных пептидов в тканях интактных и пренатально алкоголизированных крыс. Многочисленные данные о половых отличиях при хронической алкоголизации требуют сравнения изменений активности ферментов при этом у животных разного пола.

1.2. Влияние пренатального хронического воздействия этанола на организм

Этанол оказывает многостороннее действие на организм не только особей, непосредственно его потребляющих, но и их потомства.

Пренатальная алкоголизация формирует так называемый алкогольный синдром плода или синдром эмбриофетопатии. По современным представлениям – это сумма патологических симптомов, обусловленных аномалиями развития плода и функциональными нарушениями в результате потребления алкоголя матерью во время беременности. Особенно уязвимы те стадии, когда происходит дифференцировка органов и систем плода.

Несмотря на то, что в системе «мать-плод» имеются механизмы, способствующие уменьшению эффекта алкоголизации матери во время беременности на плод [26, 90, 227], этанол проходит через плаценту и плод подвергается алкогольной интоксикации.

В целом, при влиянии алкоголя на потомство выделяют следующие изменения: 1) повышение биологического риска формирования алкоголизма; 2) разнообразные соматические нарушения вплоть до тяжелой органической патологии – алкогольной эмбриофетопатии; 3) нарушение поведения, эмоциональных и психических функций [6, 26, 64, 130].

Высокий риск заболевания алкоголизмом у потомков алкоголиков объясняется изменением функции генома. В частности, могут происходить нарушения в активности систем генов, участвующих в развитии и дифференцировке нервных клеток. Критическим моментом формирования нейрофизиологических механизмов алкогольной зависимости и толерантности может быть влияние на экспрессию «ранних» генов, например гена c-fos – белка, являющегося продуктом экспрессии «раннего» гена, выполняющего роль «третичного мессенджера». В ответ на экстрацеллюлярную стимуляцию изменяется активность других генов, что приводит к долговременным перестройкам в нейронах мозга. Несмотря на то, что фоновый уровень экспрессии гена c-fos в структурах головного мозга одинаков у пренатально алкоголизированных и контрольных животных, постнатальное введение этанола вызывает мощное усиление экспрессии этого гена у потомков алкоголиков крыс в отличие от интактных животных [8].

Божко Г. Х. и Волошин П. В. [238] считают, что нарушение структуры и функции генетического аппарата клеток преимущественно обусловлено действием ацетальдегида. Алкогольная интоксикация вызывает формирование поперечных ковалентных связей между комплементарными нитями ДНК и между хроматиновыми белками, вызывает изменение синтеза гистонов и негистоновых белков, нарушая структуру хроматина.

Несмотря на то, что не выявлен конкретный ген или аллели, ответственные за эффекты алкоголя, исследования показывают зависимость питьевого поведения и риска развития алкоголизма от генов, кодирующих ферменты метаболизма этанола. Отмечаются генетические различия активности этих ферментов [15, 22, 107].

Пренатальная алкоголизация вызывает гиперреактивность и изменение обратной связи ГГНС [177, 178, 182, 224, 282]. Это проявляется в однократном и/или длительном повышении уровня АКТГ и/или кортикостерона, в том числе и в ответ на стресс, увеличении чувствительности надпочечников к АКТГ, изменение чувствительности гипофиза к КРФ [182, 282]. Причем этот эффект пренатального влияния этанола зависит от пола животного. У эмбрионально алкоголизированных самцов крыс гипоталамус оказывает больший стимулирующий эффект, и/или гипофиз более чувствителен к веществам, повышающим секрецию АКТГ, по сравнению с пренатально алкоголизированными самками и контрольными животными [182]. Пренатально алкоголизированные самки имеют более высокий уровень тревожности и более высокий уровень кортикостерона, чем пренатально алкоголизированные и контрольные самцы и контрольные самки [280, 281, 291]. У пренатально алкоголизированных самок, но не у самцов дексаметазон вызывает повышение уровней АКТГ и кортикостерона [177]. Aird et. al. [109] предполагают организационное влияние половых гормонов на эти эффекты алкоголя. У пренатально алкоголизированных самок, в отличие от самцов, наблюдается изменение возрастной динамики уровня мРНК КРФ в гипоталамусе по сравнению с контрольными животными. Адреналэктомия матерей, комбинированная с пренатальной алкоголизацией, вызывает изменение возрастной динамики уровня мРНК КРФ и у самцов и у самок.

У пренатально алкоголизированных самцов снижается уровень мРНК ПОМК, а у самок не изменяется. Адреналеэктомия матерей возвращает уровень мРНК ПОМК у самцов к норме, а у самок – снижает [109].

Пренатальное воздействие этанола изменяет действие половых гормонов и влияет на репродуктивную функцию самок и самцов. Подавляется секреция эстрогена у самок крыс [322]; нарушается увеличение количества клеток, экспрессирующих мРНК проэнкефалина в гипоталамусе самок крыс в ответ на введение эстрогена, наблюдаемое в норме [239]; снижается уровень тестостерона у самцов, если он вводится до или во время периода диффференциации гипоталамуса и семенников [265].