Наблюдающееся в некоторых тканях при пренатальной этанольной интоксикации различное и/или разнонаправленное изменение активности КПН и ФМСФ-КП, или изменение активности только одного из ферментов, может быть одной из причин нарушения соотношения уровня разных регуляторных пептидов в этих отделах. В частности, имеются данными об избирательном изменении содержания энкефалинов в разных регионах мозга при пренатальном воздействии этанола: снижении количества Met- и Leu-энкефалинов в гипоталамусе без изменения в коре и гиппокампе [69], увеличении количества Met- и Leu-энкефалинов в бледном шаре без изменения в гипофизе [13, 24, 57, 69, 263]. Известно, также о разном содержании энкефалинов в мозге предрасположенных к алкоголизму животных: снижено содержания Met-энкефалина и повышено – Leu-энкефалина [24, 76].

Увеличение активности КПН у самок в гипофизе и гипоталамусе и ФМСФ-КП в гипофизе и достоверное снижение (или тенденция к снижению) активности в половых железах и надпочечниках, возможно, связано (или является одной из причин) с изменением функционирования ГГГС и ГГНС. При пренатальной алкоголизации в этих системах отмечается нарушение обратной связи [177, 178, 182, 224, 282].

В норме наблюдаются половые отличия активности изучаемых ферментов и в мозге и в периферических тканях. Пренатальная алкоголизация, зачастую по-разному изменяя активность этих ферментов, приводит к нарушению этого соотношения. В гипофизе же алкоголизированных самок в возрасте Р120 активность КПН и ФМСФ-КП даже выше, чем у самцов, тогда как у контрольных животных, наоборот. Известно, что пренатальное воздействие этанола нарушает репродуктивную функцию, изменяет содержание половых гормонов и нейропептидов, регулирующих их секрецию [239, 265, 322, 335]. Известно, также, что активность КПН и ФМСФ-КП зависит от половых гормонов [88, 101]. Таким образом, зависящее от пола изменение активности ферментов у пренатально алкоголизированных особей и изменение их соотношения у самок и самцов, вероятно, отражает один из механизмов нарушения развития и функционирования половой системы.

Приведенные данные, полученные в нашем эксперименте, об изменении активности КПН и ФМСФ-КП и о нарушении их возрастной динамики при пренатальной алкоголизации, вероятно, свидетельствует об участии этих ферментов в патогенезе алкоголизма, и отражают нарушение обмена регуляторных пептидов. Нарушения проявляются как у взрослых животных, так и на отдельных возрастных этапах, когда происходит развитие важнейших органов и систем.

При последующей хронической алкоголизации взрослых животных обоего пола, перенесших воздействие этанола в эмбриональном периоде, отмечается изменение активности КПН в большем количестве исследованных тканей, чем у животных, подвергнутых только пренатальной или только постнатальной интоксикации.

У самцов совместное действие пренатальной и постнатальной алкоголизации вызывали в большинстве исследованных тканей более существенные изменения активности обоих ферментов, чем каждый из этих видов интоксикации в отдельности. У самок пренатальная алкоголизация в большинстве тканей не приводила к усугублению изменений активности КПН и ФМСФ-КП при последующем воздействии этанола. Это, возможно, может быть признаком меньшей восприимчивости пептидергических систем эмбрионально алкоголизированных самок к воздействию этанола в постнальном периоде.

Половые отличия изменения активности ферментов обмена регуляторных пептидов при алкоголизации согласуется с данными теста открытого поля (табл. 7). Наибольший уровень поведенческой активности отмечается у ЭК и ЭЭ самок. У самцов ЭК и КЭ подгрупп величина всех или некоторых показателей активности тоже повышена по сравнению с интактными животными, но в меньшей степени. У самцов ЭЭ подгруппы поведенческая активность ниже по сравнению с самцами и самками всех других подгрупп. Т. е, что пренатальная алкоголизация усугубила нарушение поведенческих реакций у взрослых самцов при хроническом воздействии этанола, а на самок такого эффекта не оказала.

Совместное действие пренатальной и постнатальной алкоголизации вызывало появление половых отличий активности ФМСФ-КП в большинстве тканей, по сравнению с нормой и каждым видом интоксикации в отдельности.

В литературе описываются половые отличия алкогольных эффектов на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях [87, 105, 106, 113, 133, 141, 148, 149, 155, 186, 214, 215, 197, 240, 288, 293, 294, 305, 337, 343]. Согласно нашим данным, воздействие этанола по-разному влияет на активность основных карбоксипептидаз в тканях самцов и самок: в некоторых отделах мозга активность КПН у самок выше, чем у самцов, а ФМСФ-КП, наоборот; в периферических тканях чаще активность КПН и ФМСФ-КП выше у самок, чем у самцов. Эти данные, вероятно, отражают роль изучаемых ферментов в формировании полового диморфизма и различие влияния этанола на особей разного пола. Причем это отличие проявляется не только при пренатальной или постнатальной интоксикации, но в большей степени при постнатальной алкоголизации внутриутробно алкоголизированных животных.

Согласно полученным данным, хроническая алкоголизация изменяет в тканях соотношение активностей КПН/ФМСФ-КП, что согласуется с данными бо изменении соотношений регуляторных пептидов при влиянии этанола [3, 9, 18, 24, 80, 84, 98, 146, 228, 276, 297, 348]. Причем, если пренатальная алкоголизация нарушает соотношение активности изучаемых ферментов в некоторых тканях самцов и во всех исследованных тканях самок, то постнатальная алкоголизация этих животных вызывает изменение соотношения активностей ферментов практически во всех тканях животных обоего пола и в большинстве случаев сильнее, чем только пренатальная алкоголизация.

Таким образом, пренатальная алкоголизация приводит к тому, что активность изучаемых ферментов обмена регуляторных пептидов (КПН и ФМСФ-КП) не только оказывается измененной у взрослых животных, но и влияет на их реакцию при последующем хроническом воздействии этанола в постнатальном периоде. Причем эта реакция отличается у самок и самцов.

Механизмы регуляции основных карбоксипептидаз мало изучены. Но уже общепринято, что пренатальное воздействие этанола вызывает нарушение структуры и функционирования генетического аппарата клеток [8, 21, 238]. В случае КПН имеются литературные данные, позволяющие обсуждать эти механизмы. В структуре гена КПН обнаружены многочисленные тканеспецифичные регуляторные участки, влияющие на уровень экспрессии гена фермента [157, 218, 220, 237, 316]. Представляется вероятным, что активность КПН при пренатальном воздействии этанола регулируется на уровне экспрессии гена. Подтверждением этого можно считать отсутствие влияния этанола на активность КПН in vitro [20], а также отсутствие данных о реальных механизмах регуляции активности зрелой формы фермента in vivo [34, 167, 187, 218, 219] и на уровне процессинга препроформы КПН [34]. Обнаружена аналогичная генетическая регуляция активности других ферментов, в частности, ферментов обмена самого этанола [8, 15, 22, 107, 238], ферментов катехоламинергической системы [331]. Такой же механизм регуляции можно предположить и для ФМСФ-КП.