2. Пренатальная алкоголизация вызывает изменение активности исследованных ферментов в мозге и периферических тканях животных обоего пола в процессе развития.

3. Пренатальная алкоголизация модулирует изменение активности КПН и ФМСФ-КП при последующей постнатальной алкоголизации взрослых особей.

4. Предложена гипотетическая схема одного из возможных механизмов формирования предрасположенности к алкоголизму у пренатально алкоголизированных особей с участием исследованных ферментов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 2-ой Всеросийской научно-практической конференции (Волгоград, 2003) и итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пензенского Государственного Педагогического Университета (2002, 2003 г.г.). По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из 6 разделов: введение, обзор литературы по теме диссертации, материалы и методы исследований, результаты, обсуждение, выводы. Работа изложена на 122 страницах, иллюстрирована 16 рисунками и 13 таблицами. Список литература содержит 353 наименования на русском и иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние хронической алкоголизации на организм

Эндогенные этанол и ацетальдегид являются одной из важных метаболических систем организма животных и человека, обмен этих веществ – неотъемлемая часть систем поддержания гомеостаза [21, 24, 63, 71, 92, 176, 184, 314, 329].

Экзогенный этанол, поступающий в организм животных и человека, окисляется тремя ферментативными системами: 1) алкогольдегидрогеназой с участием НАД, метаболизирующей 75-90 % поступившего этанола; 2) микросомальной этанолокисляющей системой с участием НАДФ и О2, окисляющей ~ 10 % этанола; 3) каталазой, окисляющей ~ 2 % этанола [78, 81, 82, 89, 336].

При хронической алкоголизации происходит изменение активности ферментов окисления этанола, что приводит к нарушению баланса между образованием и утилизацией ацетальдегида, что в свою очередь существенно сдвигает уровень ацетальдегида в крови [14, 24, 58, 97].

Важно отметить существование половых генетических отличий активности ферментов, участвующих в метаболизме этанола [15, 22, 105, 107, 197].

Этанол и его метаболиты влияют на белки нервной ткани, печени, крови, сердца и др. тканей [98].Отмечаются зависящие от дозы и длительности воздействия этанола, нарушения белкового синтеза и катаболизма [112]. Эти изменения отличаются в различных отделах мозга и субклеточных структурах [2, 23, 61].

Формирование алкоголизма сопряжено с нарушением ряда физиологических функций, в регуляции которых значительную роль играют эндогенные олигопептиды. Выявлено участие отдельных олигопептидов (окситоцина, вазопрессина, нейротензина, бомбезина, дельта-сон-индуцирующего пептида, холицистокинина, опиоидных пептидов, АКТГ и др.) в развитии толерантности и физической зависимости от этанола, а также в формировании алкогольного абстинентного синдрома. Установлено участие биологически активных пептидов (ангиотензина-ІІ, брадикинина, β-эндорфина, энкефалинов и дельта-сон-индуцирующего пептида) в механизмах формирования и реализации алкогольной мотивации [65]. Так, известно, что хронический этанол усиливает секрецию АКТГ и пролактина и снижает секрецию соматотропного гормона [3, 297], увеличивает экспрессию мРНК КРФ в гипоталамусе [297], увеличивает концентрацию КРФ и АКТГ в ГГС [98]. По другим данным [296] хроническая алкоголизация снижает содержание КРФ в гипоталамусе. Также отмечается повышаение уровеня мРНК препротахикинина в вентральной оболочке, без изменения его в стритуме [260], нарушение синтеза в мозге дельта-сон-индуцирующего пептида [24]. Ацетальдегид стимулирует синтез КРФ и экспрессию мРНК аргинин-вазопрессина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса [228].

Особо важно отметить влияние этанола на эндогенную опиоидную систему организма и ее участие в патогенезе алкоголизма. Причастность опиоидных пептидов к реализации эйфорического эффекта, эмоционального восприятия, условнорефлекторной и других форм ВНД с одной стороны, и предположения о реализации через пептидергические нейроны, эпилептиморфных свойств этанола, а также характерных для синдрома алкогольной абстиненции тремора, судорог и галлюцинаций с другой, свидетельствуют о существенной роли опиоидных пептидов в патогенезе алкоголизма [80].

Установлено, что хроническое употребление алкоголя заметно снижает плотность и сродство опиатных рецепторов к своим природным лигандам [79, 133, 135]. Отмечается влияние эстрадиола и прогестерона на этот эффект этанола в гипоталамусе, среднем мозге и коре, что частично объясняет половые отличия алкогольных эффектов [133].

При хронической алкогольной интоксикации снижается содержание некоторых опиоидных пептидов в отделах мозга [9, 18, 24, 84, 146, 348], что является отражением процесса адаптации опиоидной системы к избыточной стимуляции, приводящей к снижению функциональной активности этой системы [9, 18, 84].

Обращает на себя внимание несогласованное снижение уровней разных опиоидных пептидов под действием хронической алкоголизации в разных отделах мозга [9, 18, 24, 84, 146, 348] и данные даже об увеличении концентрации β-эндорфина [98] и экспрессии мРНК ПОМК [228]. Панченко Л. Ф. с соавт. [80] считают, что с такого дисбаланса в опиоидной системе мозга начинается формирование зависимости и толерантности к алкоголю, далее в процесс вовлекаются сопряженные с ней нейромедиаторные и нейромодуляторные системы мозга, что нарушает слаженную работу мозга в целом. Абстинентный синдром усугубляет опиоидный дефицит [125, 198].

Опосредование механизмов действия этанола на организм через нейропептиды подтверждается также данными о влиянии биологически активных пептидов на потребление алкоголя и изменение ими эффектов, вызванных этанолом. Так холецистокинин, бомбезин [235, 233], тиролиберин [234], кортикотропин-рилизинг фактор [120], ангиотензин ІІ, брадикинин, Leu-энкефалин, энкефалиноподобный тетрапептид, дельта-сон-индуцирующий пептид [65], Met-энкефалин [54] снижают потребление алкоголя; вазоактивный интестинальный полипептид, нейропептид Y, галанин, β-эндорфин увеличивают потребление этанола [235]; вещество Р частично нормализует нарушенные этанолом центральные механизмы реакции избегания [60;].

Важным хроническим действием этанола на нейропептиды является изменение активности различных ферментов их обмена [11, 67, 211, 324, 332].

Отмечается увеличение активности КПН в гипофизе [28, 32, 45], гипоталамусе и стриатуме крыс [28, 32]; уменьшение активности АПФ в гипоталамусе и стриатуме [28]. Хроническая алкоголизация и ее отмена увеличивают активность АПФ в гипофизе и стриатуме немурицидных крыс и в гипофизе мурицидных крыс [53]; увеличивают активность КПН в гипофизе, стриатуме и среднем мозге у немурицидных крыс [53]. Исходно различная активность ферментов в мозге для мурицидных и немурицидных крыс выравнивается в процессе потребления этанола и его отмены до уровня, характерного для мурицидных крыс [53].