В этих же периодах была отмечена наибольшая активность исследованных нами ферментов. Так, у интактных самцов наибольшая активность КПН отмечалась Р120 в семенниках и в Р28 в остальных тканях (рис. 1, 2, табл. 2), у самок – в Р14 во всех тканях (рис. 3, 4, табл. 3). У интактных животных обоего пола наибольшая активность ФМСФ-КП отмечалась во всех тканях в Р14, а также в надпочечниках в Р0 и в яичниках в Р120 (рис. 5-8, табл. 6, 7).

Отличие полового созревания у самок и самцов в значительной степени обусловлено разным содержанием половых гормонов, регуляторных пептидов, в частности гипоталамических факторов, регулирующих половую функцию [12]. Этим можно объяснить результаты нашего исследования, показывающие различие в активности изучаемых ферментов (КПН и ФМСФ-КП) между интактными самками и самцами, как в мозге, так и в периферических тканях. Причем наибольшие (при достоверном влиянии пола) половые отличия активности КПН у интактных животных отмечены в гипофизе, надпочечниках, половых железах, ФМСФ-КП – в гипофизе и половых железах.

Результаты нашего эксперимента отметили сходство активности КПН и ФМСФ-КП в гипофизе, отделах мозга и их возрастной динамики в отделах мозга взрослых интактных животных. В надпочечниках и половых железах активность КПН отличалась от ФМСФ-КП. Возрастная динамика активности обоих ферментов в отделах мозга отличалась от периферических тканей и различалась между семенниками и яичниками. В надпочечниках и половых железах возрастная динамика активности КПН отличалась от ФМСФ-КП.

Согласно данным корреляционного анализа (табл. 13), в отделах мозга животных обоего пола разного возраста отмечена высокая положительная корреляция активности КПН и ФМСФ-КП. В гипофизе, надпочечниках и половых железах корреляции между ними нет.

Вероятно, все это объясняется тем, что КПН и ФМСФ-КП выполняют сходные функции в отделах мозга и разные – в периферических тканях:

· в отделах мозга у особей обоего пола (но особенно у самок) КПН и ФМСФ-КП примерно в одинаковой степени вовлекаются в процессинг пропептидов;

· в периферических тканях (яичниках и надпочечниках) ФМСФ-КП, в отличие от КПН, играет более существенную роль в процессинге регуляторных пептидов;

Табл. 13. Коэффициенты корреляции между активностью КПН и ФМСФ-КП в тканях самцов и самок в процессе индивидуального развития (достоверность корреляции * – р < 0,05; * * – р < 0,01; * * * – р < 0,001).

· в периферических тканях ФМСФ-КП также участвует в катаболизме белка.

· в процессинге гипофизарных пептидов у самцов участвует преимущественно КПН;

При влиянии пренатальной алкоголизации наблюдается нарушение возрастной динамики изменения активности КПН и ФМСФ-КП во многих тканях животных разного пола. Так, если у интактных животных пики уровней ферментативной активности совпадали с периодами формирования важнейших органов и систем [12], то у эмбрионально алкоголизированных такой зависимости, как правило, не наблюдалось. Причем значительные изменения активности ферментов обнаружены у животных обоего пола в Р0. Это, вероятно, связано с эффектом абстинентного синдрома, возникающего у самого новорожденного и у его матери, что также отражается на его состоянии [64, 130]. В последующих периодах такие значительные изменения ферментативной активности отмечались реже, возможно, из-за развивающихся компенсаторных метаболических механизмов [231]. В норме в процессе индивидуального развития организма отмечается изменение содержания различных биологически активных пептидов как в мозге, так и в периферических тканях [25, 52, 55, 76, 101, 118, 119, 158, 159, 162, 181, 247, 254, 266, 267, 275, 307, 310, 328, 342, 347, 349, 351]. При этом в разные возрастные периоды происходят существенные изменения соотношений между уровнями активных пептидов и их предшественников [266], или соотношений между уровнями пептидов, происходящих из одного предшественника [181, 310]. Что, по мнению авторов, свидетельствует об изменении специфичности процессинга предшественников в ходе индивидуального развития. Также высказывается мнение [353], что возрастные изменения уровней регуляторных пептидов связаны с изменениями в функционировани и ферментных систем, участвующих в их синтезе и деградации [129, 179, 180, 258, 259, 278, 326], в том числе и ФМСФ-КП [100]. Пренатальная алкоголизация проявляется в разных возрастных периодах в изменении уровней таких важных в патогенезе алкоголизма пептидов, как опиоидных пептидов в отделах мозга [69, 153, 263]. Имеются также разрозненные данные о нарушении содержания и функционирования других биологически активных веществ в разные возрастные периоды у пренатально алкоголизированных особей [6, 26, 64, 130, 265]. Очевидно, что изменение возрастной динамики активности КПН и ФМСФ-КП у эмбрионально алкоголизированных особей отражает один из механизмов опосредованного нарушения содержания активных пептидов во время важнейших пубертатных периодов и, следовательно, нарушение развития организма, отмечающегося у потомков алкоголиков [6, 26, 64, 130].

Достоверное изменение активности КПН и ФМСФ-КП во всех исследованных тканях у крыс обоего пола разного возраста, подвергнутых пренатальной алкоголизации, происходит преимущественно в сторону снижения. Исключение составляет активность КПН у самок в гипофизе и гипоталамусе и ФМСФ-КП в гипофизе в возрасте Р120, где активность ферментов увеличивается по сравнению с интактными животными.

Сниженная активность исследованных ферментов, возможно, является одной из причин отмечанного у наследственно предрасположенных к алкоголизму животных меньшего содержания Met-энкефалина и β-эндорфина [76]. Установлено, что введение таким животным этанола повышает уровень данных опиоидов [76]. Предполагают, что сниженные уровни некоторых эндогенных опиоидов обуславливают влечение к этанолу, как фактору, ведущему к образованию в мозге опиоидов, т. е. к нормализации гуморальных систем вознаграждения. С этим согласуются феномены снятия абстиненции и некоторого снижения влечения к алкоголю при введении извне опиоидных нейропептидов, а также некоторых ингибиторов протеолитического распада опиоидных пептидов в организме [76].

Увеличение активности КПН в гипофизе и гипоталамусе и ФМСФ-КП в гипофизе взрослых самок крыс, очевидно, аналогично реакции организма на стресс. Многие авторы относят алкоголизацию к стрессирующим факторам и отмечают сходство биохимических изменений при алкогольной интоксикации и классических видах стресса (иммобилизационном, эмоционально-болевом, звуковом и т. д.) [27, 31, 32, 45, 99, 128, 295, 341]. При этих воздействиях наблюдается увеличение содержания биологически активных пептидов в гипофизе и гипоталамусе: АКТГ, β-эндорфина, рилизинг-факторов, энкефалинов, вещества Р и т. д. [3, 80, 98, 228, 296, 297]. Они вызывают каскад биохимических реакций, подготавливающих организм к воздействию стрессорного фактора [32, 85, 99]. Вероятно, повышение активности КПН в гипофизе и гипоталамусе и ФМСФ-КП в гипофизе взрослых самок крыс связано с увеличением синтеза указанных стресс-пептидов. Это также подтверждается тем, что КРФ, увеличивающих секрецию АКТГ и β-эндорфин-подобных пептидов, увеличивает и синтез мРНК препрокарбоксипептидазы Н [300]. Интересно, что в процессе развития (Р0 – Р45) не отмечено увеличения ферментативной активности в указанных (гипофиз и гипоталамус) или других тканях пренатально алкоголизированных животных. Вероятно, увеличение активности ферментов, носящее адаптационный характер, стало возможным только после сформированности всех органов, систем и метаболических процессов организма.