Поврежденные гепатоциты продуцируют реактивные виды кислорода; сенсибилизированные макрофаги - флогогенные цитокины (интерлейкины-1, -6, -8, туморнекроти-

зирующий фактор-a), хемокины, фактор, активирующий тромбоциты; эндотелиальные клетки - NO, ЭТ-1, при участии которых как на поверхности гепатоцитов, так и синусоидальных клеток происходит адгезия нейтрофилов с формированием в околососудистых пространствах мононуклеарных инфильтратов. В период своей активности последние капилляризируются и прорастают соединительной тканью, в чем ключевую роль играют фибробласты, предшественниками которых в печени являются клетки Ито или липоциты. Под влиянием ростовых цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, трансформирующего фактора роста-b1), выделяемых мононуклеарами, стимулируется их фиброгенная активность, что ведет к гиперпродукции соединительной ткани в зоне мононуклеарного инфильтрата.

В нормальных условиях субэндотелиальное пространство Диссе содержит компоненты базальной мембраны синусоидов. В отличие от мембран других сосудов она имеет низкую плотность, создавая эффект «фенестрации» эндотелия, что позволяет осуществлять обмен веществ между гепатоцитами и кровью синусоидов. В процессе фиброгенеза накопление фибриллообразующих коллагенов I, III и IV типов в пространстве Диссе приводит к его «капилляризации» и нарушению микроциркуляции печени (рис. 9). Эти изменения являются основой развития портальной гипертензии.

Таким образом, как диффузный фиброз и сформировавшиеся узлы регенерации, так и нарушение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ, вырабатываемых синусоидальными клетками, способствуют повышению портального сосудистого сопротивления. Как следствие, предсуществующие коллатеральные вены расширяются, формируя портокавальные шунты.

Вместе с тем нормализация портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что приводит к хронизации портальной гипертензии (теория forward flow).

Спланхническое полнокровие вследствие вазодилятации и внутриорганного венозного застоя снижает эффективный объем крови. Развивается тенденция к артериальной гипотонии, что вызывает активацию ренин-ангиотензинальдостероновой и симпатической нервной систем, высвобождение натрийуретического фактора, повышение выработки норадреналина, ЭТ-1. Однако, как показали исследования, чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам при портальной гипертензии значительно снижена.

Причиной гипердинамического состояния внутриорганного кровотока могут быть поступающие через сеть естественных портокавальных шунтов сосудорасширяющие вещества, такие как глюкагон, адреномедулин, простагландины, аденозин, желчные кислоты и другие, а также бактериальный липолисахарид, обычно устраняемый печенью.

Действительно, эндотоксемия при циррозе прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует NOS эндотелия сосудов, увеличивая продукцию NO. В частности, гиперактивность NOS при портальной гипертензии отмечена в аорте и верхней брыжеечной артерии.

Установлено, что у больных циррозом печени с эндотоксемией повышено содержание нитритов и нитратов как в плазме, так и моче. Кроме того, предполагается, что вследствие избыточной продукции NO уменьшается активность протеинкиназы С. Это обстоятельство способствует снижению чувствительности сосудов к циркулирующим вазоконстрикторам.

Следует отметить, что анемия вследствие кровопотери усугубляет нарушения гемодинамики, характерные для цирроза печени.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА

Клинические проявления синдрома ПГ разнообразны и во многом зависят от уровня блока воротного кровообращения. При внутрипеченочной ПГ симптоматика в значительной степени зависит от нозологической формы и стадии ЦП, который является основной причиной, вызывающей повышение портального давления.

Гепатомегалия чаще развивается при алкогольном и билиарном ЦП. Уменьшение размеров печени у большинства пациентов является следствием перенесенного вирусного гепатита. Спленомегалия у больных ЦП часто сопровождается явлениями гииерспленизма, основным клиническим проявлением которого в отдельных случаях бывает геморрагический синдром, обусловленный выраженной тромбоцитопенией. Иногда выраженная спленомегалия сопровождается периспленитом и инфарктом селезенки, для которых характерны болевой синдром в левом подреберье, гипертермия и реактивный плеврит.

Асцит, как правило, развивается на поздних стадиях болезни и является признаком декомпенсации патологического процесса в печени. Поначалу асцит бывает транзиторным, довольно легко поддается медикаментозному лечению и не вызывает серьезных страданий. В последующем становится резистентным к консервативной терапии, требует все более частого применения лапароцентеза, приводящего к быстрому истощению больных, развитию асцит-перитонита и печальному исходу. Появлению асцита при циррозе способствуют гипертензия в лимфатической системе печени, функциональная недостаточность печени, снижение онкотического давления крови вследствие гипоальбуминемии, гормональные сдвиги, ведущие к нарушению водно-электролитного баланса. Иногда при ЦП отмечается выраженное расширение подкожных вен в области пупка (так называемая голова медузы), свидетельствующее о функционирующей пупочной вене - синдроме Крювелье - Баумгартена.

Кровотечения из ВРВ желудка и пищевода у больных ЦП бывают обильными, сопровождаются рвотой алой кровью, меленой и приводя! к значительному ухудшению функции печени. Появляются и могут прогрессировать желтуха, асцит, энцефалопатия.

Острая гепатопортальная энцефалопатия связана с всасыванием большого количества токсических продуктов из кишечника, системным шунтированием части портальной крови и прогрессирующим нарушением детоксикационной функции печени. Ее клиническими проявлениями являются нарастающая сонливость, дезориентация пациента во времени и на месте. При дальнейшем прогрессировании энцефалопатии развивается печеночная кома.

В отличие от ЦП, при ВПГ первыми клиническими проявлениями синдрома являются случайно обнаруженная спленомегалия или внезапно возникшее кровотечение из ВРВ пищевода и желудка, которое по интенсивности может быть очень тяжелым. При этом в анамнезе отсутствуют данные о диффузном заболевании печени, не бывает гепатомегалии и энцефалопатии. В редких случаях порок развития портальной системы, приведший к развитию ВПГ, сочетается со стриктурой внепеченочных желчных путей. В результате желтуха может проявиться ведущим синдромом болезни и привести к ошибочному диагнозу цирроза печени. Асцит при ВПГ наблюдается крайне редко. Иногда транзиторный асцит возникает после профузного кровотечения из варикозно расширенных вен. Гиперспленизм при этой форме портальной гипертензии встречается значительно реже, чем при ЦП.