Ответом на апоптоз, как и на любую гибель клеток, является про­лиферация эпителия. Недавно показано, что при ПБЦ апоптоз пре­обладает над пролиферацией.

Клинические проявления

У 25% больных ПБЦ заболевание к моменту установления диагноза протекает бессимптомно. Нередко первым шагом на пути целена­правленного диагностического поиска становится выявление повы­шения ЩФ при обследовании по другому поводу. При этом уро­вень трансаминаз может быть повышенным или нормальным. Описаны больные, у которых выявлялись антимитохондриалыше анти­тела в диагностическом титре при нормальных показателях функ­циональных печеночных тестов. У таких пациентов в конечном ито­ге формируются клиническая и биохимическая картина холестаза, а также гистологические признаки ПБЦ, при этом течение болезни обычно отличается медленным прогрессированием. Наиболее час­тый симптом - общая слабость в силу своей неспецифичности ма­лоинформативна для установления диагноза. Зуд наблюдается более чем у половины больных, при этом он может за несколько лет предшествовать развернутой" клинической картине. Часто такие больные длительно и безуспешно лечатся у дерматолога с диагнозом «нейродермит». В других случаях зуд присоединяется на более поздних этапах развития болезни. В финальной стадии заболевания на фоне нарастания признаков печеночной недостаточности зуд обычно ослабевает или полностью прекращается.

Желтуха к моменту диагностики наблюдается относительно редко. Быстро нарастающая желтуха рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом, отражающий прогрессирование печеноч­ной недостаточности.

Темно-коричневая пигментация кожи чаще всего локализуется в межлопаточной области; впоследствии она может распространяться на весь кожный покров.

Ксантелазмы, обусловленные отложением липидов, наиболее часто образуются на коже век. В редких случаях формируются су­хожильные ксантомы, приводящие к нарушению движения в ко­нечностях.

Сосудистые «звездочки» и «печеночные» ладони на цирротической стадии наблюдаются относительно нечасто по сравнению с другими формами циррозов.

На развернутой стадии заболевания на первый план нередко высту­пают осложнения холестаза, из которых наибольшее значение имеет остеопороз, обусловленный нарушением всасывания витамина D и кальция. Клинически остеопороз проявляется болью в костях, пато­логическими переломами, в том числе тел позвонков, расшатывани­ем и выпадением зубов. Дефицит витамина А ведет к расстройству сумеречного зрения. Геморрагический синдром вследствие снижения синтетической функции печени усугубляется нарушением всасыва­ния витамина К. Возможно развитие развернутой картины мальаб-сорбции, проявляющейся преимущественно стеатореей.

Печень, как правило, увеличена значительно, селезенка также уве­личена.

Портальная гипертензия при первичном билиарном циррозе возни­кает довольно поздно, и механизм ее развития отличается от такого при мелко- и крупноузловом циррозе печени. В связи с этим вари-коз вен пищевода, расширенные геморроидальные вены выявляются не более чем у половины больных. У этих больных редко наблюдается кровотечение. Для билиарного цирроза характерна пресинусои-дальная портальная гипертензия.

Иммунологическая предрасположенность, дефект специфических и неспецифических Т-супрессоров, аномальная экспрессия HLA-антигенов, перекрестные реакции между инфекционными и ткане­выми антигенами обуславливают вовлечение в аутоиммунный про­цесс при ПБЦ разных органов. Это определяет две его наиболее ха­рактерные черты: системность поражения, явления, которые можно рассматривать как проявление системности, но по выраженности и по значимости их можно трактовать как ассоциированные заболева­ния.

К последним относится развитие у 4% больных РА. В этих случаях речь идет не об артралгии, не о поражении суставов, как мы это имеем у больных системными заболеваниями, а о развитии типич­ного РА с деструкцией хряща, с остеолизом, со всеми присущими этому заболеванию изменениями. У таких больных обнаруживается РФ. Из ассоциированных болезней можно назвать склеродермию, синдром Сьегрена, мембранозный гломерулонефрит, склеродактилию, дерматомиозит, аутоиммунный тиреоидит, гиперпаратиреои-дию, наличие барабанных палочек. Довольно характерно для этого заболевания, развитие периферической невропатии, почечного канальцевого ацидоза и гипосекреции поджелудочной железы.

Характерными для ПБЦ лабораторными данными является увели­чение содержания билирубина обнаруживается практически у всех больных, однако высокие показатели - обычно не более чем у поло­вины. Наиболее патогномоничным лабораторным тестом, практиче­ски обязательным для всех больных, является рост активности фосфатазы. Активность ЩФ в 10 раз превышает нормальную, очень стойко держится и мало уменьшается под влиянием терапии. Вто­рым таким же постоянным симптомом является гиперхолестеринемия, которая сохраняется до терминального периода заболевания печени, когда содержание холестерина довольно быстро падает. При билиарном циррозе уровень холестерина сохраняет высоким, даже на этапе печеночной недостаточности. У этих больных, как правило, обнаруживается значительное увеличение СОЭ, нередко увеличение β - и γ-глобулинов, при иммунологическом исследовании находят очень высокие показатели IgM. Такие привычные нам показатели поражения печени как изменения общего белка, аминотрансфераз, при билиарном циррозе не столь часты.

Диагностика

Для дифференциальной диагностики используются иммунологиче­ские тесты. Особое значение в диагностике ПБЦ придается антими-тохондриальным AT. В настоящее время известны AT к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. AT к антигену внутренней мембраны митохондрий М2 обнаруживают почти во всех случая ПБЦ и считают патогномоничными для этого заболева­ния, антимитохондриальные AT и М4 выявляют при заболевании с чертами как ПБЦ, так и АИГ (overlap syndrom), к М8 - при быстропрогрессирующей форме ПБЦ, к М9 - на ранних стадиях ПБЦ. Среди антимитохондриальных AT преобладают AT, относящиеся к IgM и IgG3, которые являются показателями ранней фазы иммунно­го ответа или ответа на тимуснезависимый антиген. Аутоантитела к субклеточным структурам и белкам сыворотки служат, как хорошо известно, маркерами аутоиммунного процесса. AT, направленные против антигенов ядра, цитоплазмы и мембраны гепатоцитов, в не­высоких титрах встречаются при самых различных заболеваниях печени. Наиболее постоянно и в высоком титре, они обнаруживают­ся при первичном билиарном циррозе, в связи с чем их относят к маркерам этого заболевания. Титр антимитохондриальных AT при ПБЦ, в зависимости от применяемых методов, колеблется от 1:20 до 1:250 и выше.

Отмечаются выраженная Т-лимфоцитопения, снижения содержания Т-супрессоров в крови и их активности in vitro, Хелперно-супрессорное отношение повышается до 3-4 (норма 1,8-2,4). Снижа­ется содержание ауторозеткообразующих клеток (ауто-РОК), пред­ставляющих собой молодые посттимические лимфоциты, образую­щие розетки с аутологичными эритроцитами in vitro. Данные лим­фоциты под влиянием различных гуморальных факторов могут дифференцироваться как и хелперы, так и в супрессоры. Считается, что ауто-РОК играют важную роль в регуляции аутоиммунных процессов и угнетают синтез AT. Отмечается снижение макрофагальной трансформации мононуклеаров и фагоцитарной активности.