Витамин А тормозит функцию ЖНК и подавляет их способность синтезировать коллаген и другие компоненты ВКМ в ответ на по­вреждение печени. После выделения из поврежденной печени ЖНК продолжают интенсивно пролиферировать и вырабатывать все ос­новные компоненты ВКМ.

В основе фиброзирования печеночной ткани принимают участие многие элементы. Прежде всего, оказалось, что клетка Ито в со­стоянии сама контролировать свою фиброгенную активность по принципу аутокринной регуляции. Она вырабатывает такие цитокины (регуляторные пептиды), как фактор трансформации роста (transforming growth factor-beta I, или TGF-pl), инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor, или IGF-1) и тромбоцитар-ный фактор роста (platelet-derived growth factor, или PDGF). Все они усиливают синтез коллагена.

В то же время TGF-β называют «панрегулятором»-, давая понять широту его регуляторного диапазона. TGF-pi синтезируют не толь­ко ЖНК, но и другие сикусоидкые клетки печени, в том числе клетки Купфера и эндотелий синусоидов, а также тромбоциты и лейкоциты. TGF- β индуцирует миграцию клеток Ито в зону по­вреждения, их пролиферацию; фиброгенный потенциал ЖНК регу­лируют другие вблизи расположенные клетки печеночного си­нусоида. Они тоже вырабатывают сигнальные молекулы, модули­рующие ЖНК. Так, например, клетки Купфера, эндотелий синусои­дов и в целом клетки печеночного отдела ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) образуют простагландин Е2 (ПГЕ2) и простациклин (ПГЕ1), которые «гасят» фиброгенную активность клеток Ито и, напротив, потенцируюг активность коллагеназ и распад ВКМ. Уро­вень ПГЕ2 возрастает в печени, охваченной воспалительной ин­фильтрацией, но резко снижается, когда инфильтрация уступает ме­сто необратимому фиброзу.

К антифиброзной функции синусоидных клеток можно отнести и то, что они очищают кровь от компонентов ВКМ. Тем самым они препятствуют отложению этих компонентов в ткани печени и до некоторой степени сдерживают рост ВКМ. При циррозах клиринго­вая функция печеночной РЭС бывает стойко нарушена

Если клетки Купфера нормальной печени сдерживают фиброгенез, то те же клетки поврежденной печени оказывают обратное действие. Интерлейкин-1 и другие цитокины макрофагов инфильтрата гото­вят, или коммитируют, ЖНК к фиброгенному ответу на PDGF и другие ростовые пептиды. Надо заметить, что макрофаги в зависи­мости от ситуации образуют как факторы готовящие клетки Ито к синтезу компонентов ВКМ, так и ростовые цитокины типов PDGF и TGF- β макрофаги:

· макрофаги могут вырабатывать TGF- β (ростовый цитокин) и прямо индуцировать компоненты внеклеточного матрикса в клетках Ито;

· дефицит макрофагов с антифиброгенной функцией - ведет к гиперпродукции соединительной ткани клетками Иго;

· гепатоциты - поврежденные гепатоциты вырабатывают факто­ры, стимулирующие пролиферацию клеток Ито, усиливается синтез коллагена клетками Ито;

Т-лимфоциты, находящиеся в печени, тоже детерминируют фиброгенез, особенно при поствирусном и билиарном циррозах. Они вы­рабатывают ростовые факторы для ЖНК. Вместе с тем Т-клетки стимулируют макрофаги к выработке цитокинов, в том числе фак­торов, готовящих клетки Ито к синтезу коллагена и других компо­нентов внеклеточного матрикса; внепеченочные сигнальные молеку­лы - модулируют фиброгенез. Так глюкокортикоидные гормоны тормозят приток макрофагов в печень, блокируют их флогогенные функции in situ. В результате фиброгенез существенно меняется. В зависимости от конкретной ситуации ГКС могут как тормозить, так и способствовать разрастанию соединительной ткани, ингибируя синтез и секрецию коллагеназ или PGE2 макрофагами и другими воспалительными клетками;

Процесс активации ПЗК может включать также и другие разнооб­разные морфологические изменения. К ним относятся:

♦ потеря витамина А;

♦ увеличение шероховатой эндоплазматическои сети;

♦ появление волокон α-актина;

♦ выраженное увеличение содержания матричной РНК коллагена I, III и IV типов;

♦ увеличение количества рецепторов к стимулирующим пролифе­рацию и фиброгенез цитокинам.

♦ Активированные звездчатые клетки - миофибробласты - синтези­руют большое количество коллагена и участвуют в формировании фиброза. Другие клетки (эпителий билиарных протоков, эндотелий синусоидов) меньше участвуют в отложении протеинов ВКМ.

При циррозе относительная концентрация в ткани печени коллагена I и III типов, а также коллагена базальной мембраны IV типа может увеличиваться десятикратно, что ведет к нарушению обмена между синусоидами и гепатоцитами вследствие развития склероза (капилляризации) синусоидов и формированию портовенозных шунтов.

Эти изменения являются основой портальной гипертензии, обу­словливающей развитие варикозного расширения вен пищевода и желудка, а также асцита. Кроме того, длительная стимуляция про­лиферации гепатоцитов в сочетании с измененным микроокружени­ем ВКМ предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карцино­мы.

В качестве триггерных механизмов печеночного фиброгенеза, то есть избыточного синтеза и накопления ВКМ, могут быть различ­ные стимулы, такие, как гепатотропные вирусы, гепатотоксины, ги­поксия, иммунные механизмы, дефекты метаболизма, холестаз и даже просто механический стресс.

Особенностью цирроза является возникновение механизма самопрогрессирования: нарушен характер регенерации гепатоцитов с обра­зованием узлов, отграниченных соединительной тканью. В процессе репарации в пределах фиброзной оболочки формируются новые со­суды, которые окружают сохранившиеся узелки клеток печени и со­единяют печеночную артерию и воротную вену с печеночными венулами, восстанавливая, таким образом, путь внутрипеченочной циркуляции. Эти связующие сосуды получают кровь из синусоидов. обеспечивая дренажную систему с относительно малой емкостью и высоким давлением, менее эффективную по сравнению с нормаль­ной. В результате повышается давление в воротной вене. Нарушен­ный кровоток к регенерирующим узелкам и сдавление ими печеночных венул также ведет к повышению давления в воротной вене. Появление новых сосудистых анастомозов между воротной веной, почечной артерией и печеночной веной, приводит к сдавлению и к ишемии участков здоровой ткани, вплоть до ишемического некроза ее.

Таким образом, возникает своеобразная «цепная реакция»: нек­роз - регенерация — перестройка сосудистого русла - ишемия па­ренхимы - некроз - портальная гипертензия и т.д. Действие пер­вичного этиологического фактора при этом уже не обязательно. Массивность некроза и темпы формирования цирроза печени обу­славливают развитие крупно- или мелкоузлового цирроза. В рубцующихся зонах трансформируется сосудистый и лимфатиче­ский аппарат печени: регенераторные узлы снабжаются преимуще­ственно кровью из печеночной артерии, а ветви воротной вены об­разуют в обильно васкуляризованных портоцентральных соедини­тельнотканных септах анастомозы с ветвями печеночных вен в об­ход паренхиматозных клеток печени. Снабжение гепатоцитов пита­тельными соединениями из синусоидов через перисинусоидальное пространство Диссе затрудняется также вследствие перекрытия отверстий в стенке синусоидов новообразованными коллагеновыми волокнами, образующими базальную мембрану синусоидов (капилляризация синусоидов).