Отметим только, что в настоящее время подобные исследования стали возожны для многих сотен наследственных заболеваний человека, для которых идентифицированы геномные последовательности ДНК, соответствующие генам, и проклонированы пол-норазмерные кДНК-последовательности.

Раздел 6. Каталог генов и генных болезней МакКьюсика. Международная программа "Геном человека".

Огромный вклад в систематизацию и обобщение информации о генетических картах хромосом человека, локализации и функциях отдельных генов, и о структуре генома в целом, вносят исследования, проводимые на протяжении последних 30 лет в Университете Джона Хопкинса в Балтиморе под руководством профессора Виктора МакКьюсика. Результатом этих исследований является систематическое, с 2-х-годичным интервалом между последними пятью публикациями, издание энциклопедий, содержащих сводные данные о всех картированных генах человека и связанных с ними наследственных болезнях под названием:"Менделевсое наследование у человека: каталог человеческих генов и генетических болезней" ("Mendelian inheritance in man. Catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive,and X-linked phenotypes". Эти издания содержат современные хромоcомные карты генов человека и для каждого локуса обобщенные в виде отдельных статей сведения о характере наследования, функциях и размерах генов; методах их картирования и идентификации; кодируемых продуктах; мутантных аллелях, полиморфизмах и внутригенных повторах; фенотипических проявлениях мутаций, их связи с наследственными заболеваниями, а также о природе основного дефекта, включая патогенез и патофизиологию заболевания. Все статьи снабжены исчерпывающими литературными ссылками. Cводные таблицы по картированным локусам с различным типом наследования и по генам наследствен ных заболеваний составлены либо в соответствии с их хромосомной локализацией, либо в алфавитном порядке по названиям генов или по наименованиям соответствующих генных болезней. Отдельно представлены данные по клонированным генам,для которых известен первичный молекулярный дефект. При этом количество различных идентифицированных мутантных вариантов для разных генов колеблется от одного до нескольких сотен.

Издания содержат также список доступных мутантных клеточных линий.

Каждому локализованному менделирующему локусу в этой энциклопедии присвоен шестизначный номер (MIM), первая цифра которого определяет характер наследования: 1 - для аутосомно-доминантных генов, 2 - для аутосомно-рецессивных, 3 и 4-для генов, локализованных в X- и в Y-хромосомах, соответственно, 5 - для митохондриальных генов. Четыре цифры,следующие после точки непосредственно за шестизначным номером, предназначены для кодирования различных мутантных вариантов данного локуса. Издания выпускаются как в печатной форме, так и в компьютерном варианте (OMIM) на дискетах или на компакт-дисках. В последнем случае они снабжены программами, позволяющими осуществлять поиск по любой позиции и проводить постоянное обновление энциклопедии текущей информацией. Программы OMIM совместимы с другими базами генетических данных, в первую очередь, с GDB (Genome Data Base),содержащей полную информацию (включая последовательности ДНК) обо всех картированных генах, ДНК-маркерах и ДНК-зондах человека, а также и с GenBank - полной базой данных всех известных нуклеотидных gоследовательностей ДНК.

В последнем 11-ом издании энциклопедии МакКьюсика содержатся сведения о 6678 картированных менделирующих локусах человека (McKusick, 1994). Из них 4458 генов с аутосомно-доминантным характером наследования, 1730 - с аутосомно-ре-цессивным, 412 генов локализовано в X-хромосоме, 19 - в Y-хромосоме и 59 - в митохондриальной ДНК. Для более чем 2800 картированных генов определена их функция. С моногенными заболеваниями связано 770 картированных локусов, а общее

число нозологических форм, для которых гены картированы,включает 933 заболевания. При этом более 420 генов наследственных болезней уже клонированы и для каждого из этих генов описано от одного до нескольких сотен мутантных вариантов аллелей, характеризующихся различным фенотипи-ческим проявлением.

Различные хромосомы и их участки картированы с разной степенью детализации. На самой крупной по размерам хромосоме 1 картировано вдвое меньше генов, чем на Х-хромосоме ( 200 и 400 соответственно). Плотность уже картированных генов в

разных хромосомах очень неравномерна. Так, хромосома 19 содержит 178 генов, тогда как хромосома 13 только 40, при этом первая больше второй. Хромосомы 17 и 18 примерно равны по величине, но на первой уже картировано 180 генов, а на второй- только 26. На хромосоме 2 картировано примерно такое же количество генов (около 175), как и на втрое меньше её по размерам хромосоме 17. Существеные различия в числе картированных генов отмечаются и внутри различных участков хромосом. К примеру, 19 из 43 генов хромосомы 21 локализованы в сегменте 21q22.3, составляющем лишь 20% длинного плеча. Область 9q34 занимает 10% хромосомы 9, но содержит 27% генов -38 из 141 (Antonarakis, 1994). Число подобных примеров неравномерного распределения картированных генов по хромосо-мам может быть значительно увеличено.

Более 10 лет тому назад был полностью просеквенирован митохондриальный геном (Anderson et al., 1981), состоящий из 16 569 нуклеотидов и содержащий 37 генов, 22 из которых это гены транспортных РНК, 2 гена рибосомальной РНК и 13 белковых генов, кодирующих субьединицы комплексов окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Следует отметить, что 56 субьединиц этого комплекса кодируется ядерными генами (McKusick:1994). Митохондриальная ДНК очень плотно насыщена кодирующими участками, так как митохондриальные гены не содержат интронов и имеют очень ограниченные размеры некодирующих фланкирующих ДНК. В настоящее время описано достаточно много болезней, связанных с мутациями в митохондриальном геноме, и все они развиваются вследствие нарушений в системе окислительного фосфорилирования.

Мы уже упоминали о том, что в настоящее время проклонировано около 20 000 анонимных последовательностей кДНК, выделенных из тканеспецифических библиотек генов и представляющих около 10-15% всех генов человека. Хотя этих последова тельностей пока нет на картах генов, секвенирование, сопоставление с компьютерными базами данных и гибридизация in situ позволят уже в самое ближайшее время провести их идентификацию и локализацию (McKusick, Amberger, 1993).

Следует отметить, что каждый картированный ген и полиморфный локус сами по себе автоматически становятся точками отсчета в геноме, то есть молекулярными маркерами. Наряду с этим, продолжается интенсивное насыщение генома новыми моле-кулярными маркерами типа STS ( sequence tagged sites) и микросателлитными повторами типа STR (short tandem repeats). К сентябрю 1994г Genome Database (GDB) включала 6691 STR-сайтов и 3 752 из них (56%) имели уровень гетерозиготности более 60%. Карты сцепления для индексных маркеров сконструированы, в основном, по результатам генотипирования сорока CEPH референтных семей .