Запасы триптофана у животных составляют лишь 2-4% от дневной нормы, поэтому небольшие различия в скорости синтеза и катаболизма белка в зависимости от диеты или гормонального состояния могут вызвать большие изменения в уровне свободного триптофана. В регуляции уровня триптофана, а следовательно, и серотонина в мозге большую роль играет также кинурениновый путь катаболизма триптофана, реализующийся в печени. Этот путь инициируется триптофанпирролазой - печеночным ферментом, который использует главным образом триптофан из пищи и индуцируется как своим субстратом триптофаном, так и глюкокортикоидами. Гормон роста, напротив, предотвращает индукцию триптофанпирролазы триптофаном. Таким образом, триптофанпирролаза печени способствует удалению избытка триптофана из плазмы крови, что, в свою очередь, минимизирует изменение содержания триптофана в мозге.

Фенил аланин также является незаменимой аминокислотой и не синтезируется в мозге высших животных. В мозге происходит трансаминирование и декарбоксилирование фенилаланина. Эти реакции катализируются N-тирозин-2-оксоглутаратаминотранс-феразой и ДОФА-декарбоксилазой.

Главный путь метаболизма фенилаланина в целом организме - его гидроксилирование до тирозина с участием фермента фенилалашш-4-гидроксилазы - не обнаружен в мозге. Другие энзимы, присутствующие в мозге, могут катализировать гидроксилирование лишь небольшой части фенилаланина. Печеночная система гидроксилирования фенилаланина тщательно изучена, так как ее нарушение ведет к самому распространенному и тяжелому заболеванию, связанному с метаболизмом аминокислот, - фенилкетонурии. Система состоит из самой гидроксилазы, неконъюгированного птеридинового кофактора и пиридинсвязанной редуктазы для рециклизирования птеридинового кофактора. Гидроксилаза - сложный железосодержащий белок - является классической монооксигена-зой, требующей молекулярного кислорода в качестве окислителя, и L-эритротетрагидробиоптерина в качестве восстановителя. Второй энзим системы - дегидроптеринредуктаза - катализирует рециклизацию окисленного кофактора, используя НАДФН как источник электронов.

Фенилкетонурия - это следствие генетически обусловленного отсутствия фенилгидроксилазной активности в печени, она проявляется аминоацидурией с нарушениями нервной системы. Уровень фенилаланина в крови таких больных возрастает в несколько сотен раз по сравнению с нормой.

Заболевание сопровождается серьезными неврологическими нарушениями, включая конвульсии, тремор, умственные дефекты, необратимое и глубокое недоразвитие. Большинство больных детей гиперактивны и агрессивны, многие из них являются микроцефалами со слабой пигментацией кожи, волос, глаз. Из биохимических нарушений характерным является генерализованный дефицит миелина, сопровождающийся снижением уровней холестерина, цереброзидов, изменением отношения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот.

Стандартная терапия фенилкетонурии - снижение доли фенилаланина в диете.

Тирозин - один из важнейших источников нейромедиаторов - катехоламинов. Превращение тирозина в катехоламины является главным путем метаболизма тирозина в мозге и надпочечниках. Первая ступень, катализируемая тирозин-З-гидроксилазой, лимитирует скорость всего процесса. Энзим является оксидазой со смешанными функциями, требующей кислорода, восстановленного птеридина и Fe+. Под действием фермента тирозин превращается в 3,4-дигидроксифени-лаланин. Активность его подавляется катехоламинами. Естественно, этот энзим служит надежным цитохимическим маркером нейронов, способных синтезировать катехоламины.

Декарбоксилирование ДОФА до дофамина выполняется ДОФА-декарбоксилазой, которая требует в качестве кофактора пиридоксальфосфат. В мозге энзим неспецифичен, действует на широкий спектр ароматических аминокислот, включая 5-гидрокситригттофан.

Дофамин-р-гидроксилаза, необходимая для его превращения в норадреналин, также присутствует в мозге. Показана необходимость молекулярного кислорода и аскорбиновой кислоты для его действия. Энзим содержит ионы меди и стимулируется фумаровой кислотой. Он неспецифичен и катализирует гидроксилирование боковых цепей большого количества р-фенилэтиламинпроизводных; в частности, тирамин является лучшим субстратом для энзима, чем дофамин.

Основной путь деградации тирозина в организме млекопитающих - через р-гидроксифенилпируват, гомогентизиновую кислоту и расщепление кольца - не встречается в головном мозге. В мозге присутствует Ь-тирозин-2-оксоглутаратами-нотрансфераза, которая осуществляет активное переаминирование тирозина в нейрональной ткани. Тирозин мозга является также субстратом для неспецифической декарбокси-лазы ароматических аминокислот.

Хотя известен ряд нарушений во всех путях деградации тирозина, ни один из них не вызывает тяжелых неврологических повреждений.

Гистидин не синтезируется в головном мозге, но он активно транспортируется через гематоэнцефалический барьер. В мозге гистидин может декарбоксилироваться, образуя гистамин - важный нейромедиатор и нейромодулятор. Декарбоксилирование гистидина могут выполнять два энзима. Первый из них - специфическая гистидин-декарбоксилаза, энзим, требующий пиридоксальфосфат в качестве кофактора. Он очень активен в ряде периферических нервов и в симпатических ганглиях. В то же время в головном и спинном мозге активность его мала; К^ для гистидина в нормальных условиях - порядка 410~ М. Фермент индуцируется при стрессе.

Вторым энзимом, который осуществляет декарбоксилирование гистидина, является неспецифическая декарбоксилаза ароматических аминокислот, действующая на ДОФА, 5-гидрокситриптофан, а также на гистидин. Представлено большое количество доказательств, что именно этот энзим является ответственным за декарбоксилирование гистидина в ЦНС.

Разрушение гистамина в целом организме происходит в основном при участии гистаминазы, но этот фермент отсутствует в мозге. Главный путь катаболизма гистамина в мозге - метилирование в 4-м положении с использованием S-аденозилметионина в качестве донора метальной группы при участии специфического энзима гистамин-метилтрансферазы. При подавлении этого энзима уровень гистамина в мозге сильно возрастает. Образованный метилгистамин затем окисляется до соответствующего альдегида и до метилимидазо-луксусной кислоты, которая экскретируется.

Концентрация гистамина в головном и спинном мозге низка, но он присутствует в значительных количествах в некоторых постганглионарных нервах. Его концентрация велика в переднем гипофизе и гипоталамусе. Субклеточно гистамин локализован преимущественно в синаптосомах.

10. Основные аминокислоты

Лизин пока мало исследован в аспекте его значения для нервной системы. Пути деградации лизина в мозге точно не установлены, но они отличаются от локализованных в печени. Лизин в мозге может катаболировать через образование пипеколовой кислоты.

Интересно и важно, что нервная система исключительно чувствительна к нарушению метаболизма лизина в других тканях. Последнее приводит к тяжелым деструктивным и демиелинизационным процессам в ЦНС, сопровождающимся умственной отсталостью.