Заключение

Влияние производных адамантана на способность тромбоцитов человека к агрегации – одно из многих проявлений их биологической активности. Высокая липофильность и мембранотропность адамантана, а так же возможность внесения в его структуру разнообразных заместителей, позволяют синтезировать соединения с заданной биологической активностью. Но, как и все высоко активные вещества, производные адамантана токсичны, так как даже соединения с хорошо изученным биохимическим механизмом действия способны вызывать побочные реакции организма. Поскольку в фармакологическую практику всё чаще стали внедряться лекарственные препараты на основе производных адамантана, детальное изучение их биохимических свойств становится необходимым. Результаты исследований, приведённые в данной работе, возможно, являются первыми шагами на пути к созданию высокоэффективных лекарств, позволяющих решить проблемы многих людей, страдающих патологиями системы гемостаза.

Скорее всего, биологическая активность производных адамантана по отношению к серотониновым рецепторам – ионным каналам – обусловлена способностью изменять их конформацию за счёт изменения структуры плазматической мембраны. Тем более это вероятно, если принять во внимание мембранотропность адамантанового ядра и канальное строение серотониновых рецепторов. Поскольку другие серотониновые рецепторы как и рецепторы для АДФ и для адреналина являются гликопротеинами, и их строение более сложно и менее зависит от ориентации фосфолипидных слоёв мембраны, здесь более вероятен механизм модуляции функционирования самого рецептора, в результате чего активация G-белков происходит эффективнее.

Проведённые исследования позволили сделать новые выводы относительно зависимости влияния производных адамантана на агрегацию тромбоцитов человека от химической структуры адамантильных заместителей. Прояснились некоторые вопросы, связанные с механизмами воздействия вновь синтезированных соединений на рецепторы тромбоцитов человека: очевидна их способность изменять сродство лигандов не только к рецепторам – ионным каналам, но и к рецепторам, сопряжённым с G-белком, что определяет направление дальнейших исследований.

Выводы

1.Влияние производных адамантана на серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека определяется их структурой и взаимным расположением атомов в молекуле.

2.Производные адамантана оказывают различное действие на индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека, что является следствием их способности влиять на функционирование разных тромбоцитарных рецепторов, но ни одно из исследуемых соединений не способно самостоятельно индуцировать агрегацию тромбоцитов (не имеют свойств агонистов).

3.Усиливающее влияние 2-[N-(1-адамантоил)амино]-1-метилпиридиний иодида наиболее выражено при серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, что обусловлено его способностью усиливать сродство серотонина к своим рецепторам со свойствами ионных каналов, почти не влияя на сродство к гликопротеиновым рецепторам (синергист серотонина).

4.N-(1-адамантилацетил)-4-аминопиридин и 3-(1-адамантанкарбоксамидо-этил)индол усиливают агрегацию тромбоцитов, индуцируемую и серотонином, и адреналином, и АДФ, увеличивая эффективность одного из этапов функционирования гликопротеиновых рецепторов, общего для всех типов этих рецепторов.

5.N-(1-адамантоил)-D,L-гистидин, напротив, эффективно замедляет серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, блокируя проведение сигнала активации серотонином (антагонист серотонина).

6.4-адамантанкарбоксамидо-этилбензоат способствует замедлению агрегации тромбоцитов, индуцируемой и АДФ, и серотонином, не влияя при этом на адреналин-индуцируемую агрегацию.

Литература

1.Андронова В. Л. Противовирусная активность препаратов ряда адамантана. //Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - 41, № 718. - С. 26-30.

2.Антоников И. М. Форма тромбоцитов крысы на различных этапах процесса их агрегации. // Вестн. Акад. мед. наук. - 1981. - 55, № 6. С. 78-79.

3.Багрий Е. И. Адамантаны: получение, свойства, применение. - М.: Наука, 1989. - 264 с.

4.Балуда В. П., Баркаган З. С., Гольдберг Е. Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. - Томск, 1980. - 84 с.

5.Балуда В. П., Лукоянова Т. И. Простациклин-генерирующая система стенки сосудов и тромбогенез. // 1 Всесоюзная конференция, Поражение сосудистой стенки и гемостаз. (Полтава, 1981). - С. 20.

6.Белушкина Н. Н., Северина И. С. Торможение АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов гуанидинотиолами – новым классом активаторов гуанилатциклазы и субстратов NO-синтазы. // Биохимия. - 1996. - 61, № 12. - С. 2140-2146.

7.Вотяков В. И., Бореко Е. И., Владыко Г. В., Карако Н. И., Коробченко Л. В. Поиск соединений, активных в отношении вирусов гриппа и возбудителей других ОРВИ. // Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ. (Сб. науч. трудов). - Л., 1990. - С. 150.

8.Воробьёв В. Б. Физиология гемостаза. - Ростов-на-Дону: Изд. дом Профф. Пресс, 2004. - 192 с.

9.Врынчану Н. А. Острая токсичность новых производных адамантана и норборнана. // Токсикология лекарств. – Киев: Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, 2001. – С. 20-25.

10. Голубева М. Г. Роль адренорецепторов в регуляции системы свёртывания крови. // Физиология человека. - 1989. - 15, № 6. С. 127-137.

11. Даниленко Г. И., Мохорт М. А., Триус Ф. П. Синтез и биологическая активность производных адамантана. N-(адамантоил-1)антраниловые кислоты. // Хим.-фарм. Журн. - 1973. - 17, № 10. С. 15-17.

12. Даниленко Г. I., Рибалко С. Л., Максимов Ю. М. та інш. Пошук інгібіторів ВІЛ та герпесу серед похідних каркасних сполук та піридинкарбонових кислот // Биополимеры и клетка. - 1999. - 15, № 3 – С. 207-212.

13. Ермохин В. А. Синтез и биологическая активность адаманитлпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов: Автореф. дис. . канд. химич. наук. – Самара, 2007. - 22 с.

14. Ермохин В. А., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П., Золотарёв П. Н. Синтез и антибактериальная активность N-(нитрофенил)-адамантил-1-карбоксамидов и адамантансодержаших иодидов N-метилпиридиния. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2007. – 56, № 6. – С. 378-384.

15. Ермохин В. А., Пурыгин П. П., Зарубин Ю. П. Адамантановые производные эфиров и амидов 4-аминобензойной кислоты. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2006. – 49, № 9. – С. 92-96.

16. Ермохин В. А., Пурыгин П. П., Клёнова Н. А. Синтез и гемолитическая активность N-адамантоилзамещённых гетероциклических аминов и анилинов. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2004. – 34, № 4. – С. 138-144.

17. Зинченко В. П., Долгачева Л. П. Внутриклеточная сигнализация. – Пущино: Электронное издательство «Аналитическая микроскопия», 2003. – 84 с.

18. Индулен М. К., Колнина В. А., Рязанцева Г. М., Бубович В. И. Механизмы антивирусного действия производных адамантана. Под ред. М. К. Индулен. - Рига: Знание, 1981. – 168 с.

19. Исаев С. Д., Новикова М. И., Коробенко Л. В. Синтез и биологическая активность адамантилсодержащих оксазолов и имидозолов. // Физиологически активные вещества: Республиканский межведомственный сборник. – 1991. – 125, № 23. – С. 26-31.