TNF- α стимулирует захват аминокислот Na+ зависимыми переносчиками. Накопление натрия приводит к отеку клетки.

TNF- α совместно с IL-6 стимулирует синтез белков острой фазы, которые выходят в циркуляцию. Нарушается продукция энергии клеткой, индуцируется апоптоз. TNF- α в сочетании с IL-8 нарушает захват Na+-зависимым транспортером желчных кислот и секрецию солей желчных кислот и органических анионов в желчные канальцы.

Эндотоксемия и холестаз. Вирусы, аутоантитела и холестаз. Холестаз - ключевая проблема гепатологии. Любые нарушения синтеза, секреции или тока желчи, приводящие к биохимическим, патофизиологическим, патоанатомическим и, наконец, клиническим изменениям, обозначаются клиническим термином холестаз. В случае внутрипеченочного холестаза нарушения тока желчи локализуются внутри гепатоцитов или в межклеточном пространстве между клетками печени. Внутрипеченочный холестаз анатомически классифицируют на две главные подгруппы: печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый) холестаз. Различные типы в значительной степени перекрываются между собой. Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с прогрессирующей деструкцией и сокращением малых междольковых желчных протоков. TNF-α и IL-1β угнетают гепатоцеллюлярное образование желчи и вызывают холестаз. Холестаз при обструкции холедоха (экспериментальный и клинический) сопряжен с подъемом плазменных уровней эндотоксина и TNF-α. Это приводит к угнетению Na+ -зависимого транспорта желчных кислот. Высокий уровень желчных кислот вызывает гене­рализованную иммуносупрессию. TNF-α угнетает секрецию цитокинов купферовскими клетками, обусловливая торможение реакций мобилизации нейтрофилов и их маргиналию в печени. В дальнейшем это блокирует миграцию лейкоцитов в очаги воспаления, нарушает функцию изоляции и элиминации инфекционных агентов, повышает вероятность септических осложнений.

Под влиянием цитокинов развивается внутриклеточный холестаз. Экспозиция интегринов и адгезионных молекул на поверхности желчных канальцев, хемоапрактанты привлекают сюда большое количество Т-клеток и нейтрофилов. Индукция цитокинов, в частности TNF-α, осуществляется самими эпителиоцитами желчных канальцев. Это способствует деструкции их эпителиальной выстилки и выходу желчных кислот и компонентов желчи в просвет и циркуляцию. Накопление желчных кислот внутри клеток печени может в конечном итоге вести к их гибели. Таким образом, возникает порочный круг, в котором внутрипеченочный холестаз, вызванный различными типами повреждений печени, в свою очередь усугубляет эти нарушения.

Подводя итог всему вышеизложенному можно отметить: исходно воспаление паренхимы печени является результатом цитокинопосредуемой активации синусоидальных клеток, экспрессии ими адгезионных молекул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации циркулирующих лейкоцитов.

Ключевую роль в распространении паренхиматозного воспаления играют купферовские клетки.

• Синусоидальные эндотелиальные клетки, перисинусоидальные звездчатые клетки Ито и резидентные киллерные клетки (pit-клетки) расширяют провоспалительное микроокружение. Гепатоциты самостоятельно экспрессируют адгезионные молекулы и выделяют провоспалительные цитокины.

• Экзогенные лейкоциты (нейтрофилы), Т-лимфоциты и циркулирующие макрофаги «маргинируют», «прилипают» к синусоидальному эпителию и могут проникать в паренхиматозное пространство.

• Указанные клетки дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины и обладающие повреждающим действием химические радикалы, вызывая локальное скопление потенциальных патогенов.

• Мишенью «цитокиновой атаки» служат преимущественно гепатоциты. Нарушается механизм гепатоцеллюлярного образования желчи с развитием холестаза. В тяжелых случаях цитокины вызывают апоптоз гепатоцитов.

• Цитокины обусловливают появление сладжа тромбоцитов в, синусоидах и венулах, окклюзию микроваскулярного ложа с последующим ишемическим гепатоцеллюлярным некрозом.

Хронизация процесса в значительной мере определяется тем, что:

• блокируются хемотаксис и фагоцитоз;

• нарушается выделение иммунных комплексов;

• активация комплемента;

• высвобождаются мезосомальные элементы пищеварительной клетки;

• происходит гибель этой клетки;

• нарушается микроциркуляция;

• образуются микротромбозы в печени и других органах.

Таким образом, механизмы хронизации гепатита разнообразны, но по существующему мнению, в ее основе - генетическая предрасположенность и дефект иммунной системы.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕПАТИТАХ

КЛИНИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

В клинической картине хронического вирусного гепатита В помимо печеночных (увеличение печени и/или селезенки, желтуха), часто наблюдаются внепеченочные симптомы, пониманию патогенеза которых способствовало установление факта репликации HBV не только в печени, но и вне ее, а также возможности индукции вирусом реакций аутоиммунитета.

Широкий спектр внепеченочных поражений условно делят на три основные группы: 1) поражения преимущественно иммунокомплексного генеза (синдром сывороточной болезни, кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, узелковый полиартериит, периферическая нейропатия, синдром Гийена-Барре, папулезный акродерматит детей и др.);

2) поражения иммунаклвточного и иммунокомплексного генеза (поражение суставов, скелетных мышц, синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит, миокардит, фиброзирующий альвеолит и др.);

3) поражения системы крови: в сочетании с поражением печени и в качестве самостоятельных заболеваний отмечены иммунные цитопении, периферическая лейкопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, иммуноглобулинопатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают с поражением HBV органов кроветворения, репликацией и последующей интеграцией в клетки костного мозга, мононуклеарных клеток крови, лимфатических узлов и селезенки.

Одним из важнейших аспектов клинической патологии, обусловленной инфицированием, является роль этого вируса в канцерогенезе. Доказана его роль в возникновении гепатоцеллюлярной карциномы, которая как известно наиболее часто диагностируется при циррозе печени. Важное значение в развитии карциномы придают длительной HBV-инфекции.

Среди изменений лабораторных показателей наиболее характерно повышение уровня билирубина (как правило, незначительное), активности аминотрансфераз сыворотки крови; возможны цитопении, лимфоцитоз, эозинофилия, у части больных — увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, выявление ревматоидного фактора, некоторых аутоантител.

Латентное течение хронического вирусного гепатита В, а также ошибочная оценка внепеченочных поражений, которые могут явиться первыми или наиболее яркими клиническими признаками, обусловливают отмечающееся до настоящего времени позднее распознавание заболевания. Диагностика ХГВ основана на обнаружении в сыворотке крови HBsAg и других: маркеров HBV в сочетании с клинико-лабораторными и морфологическими признаками хронического вирусного гепатита В.