Спектр продуцируемых ими цитокинов также различен: Тх-1 секретируют интерферон-7, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли α и β в то время как Тх-2 - интерлейкины 4, 5, 6, 9, 10, 13. Ряд из них, в частности интерлейкины 4 и 10, оказывают противовоспалительное действие преимущественно за счет подавления действия интерферона у, усиливающего экспрессию антигенов HLA II класса на поверхности антигенпрезентируюших клеток.

Проведенные недавно исследования показали относительное преобладание количества Тх-2 над количеством Tx-l в воспалительных клеточных инфильтратах при хронизации острого гепатита С и обратное соотношение числа данных типов хелперных лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов в случае выздоровления. Сходные данные получены при изучении клеточных инфильтратов в печени больных хронической HBV-инфекцией.

Дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в пользу последних может приводить к нарушению лизиса зараженных гепатоцитов и элиминации вирусных частиц с развитием хронического воспаления. Этим же можно объяснить редкое возникновение при гепатите С гиперергической реакции иммунной системы с развитием фульминантной формы болезни. В то же время при аутоиммунном гепатите Tx-l доминируют в воспалительных тканевых инфильтратах над Тх-2. Нарушение иммунорегуляторных механизмов - первичное, то есть возникающее вследствие генетических дефектов, или вторичное (под влиянием экзогенных факторов) - ведет к дисбалансу иммунной системы, что в свою очередь предопределяет развитие той или иной формы патологического иммунного ответа.

Печень осуществляет синтез и секрецию первичных медиаторов воспаления - цитокинов, среди которых основным провоспалительным действием обладают следующие:

• туморнекротизирующий фактор (TNF-α).

• интерлейкин-6 (ИЛ-6); интерлейкин-8 (ИЛ-8); интерлейкин-1β (ИЛ-1β)

В соответствии с современными представлениями ИЛ-lβ, ИЛ-6, ФНО-α относятся к группе провоспалительных цитокинов, инициирующих и стимулирующих воспаление. ИЛ-lβ - эндогенный биологический активный медиатор неспецифического действия, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при вирусной инфекции. ИЛ-lβ активирует Т- и В-лимфоциты, усиливает их цитотоксические свойства, инициирует синтез ИЛ-6, ФНО-a и др. ИЛ-6 по своим биологическим свойствам сходен с ИЛ-lβ, продуцируется в основном лимфоцитами, однако в его синтезе могут принимать участие гепатоциты, клетки Купфера, эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков. ИЛ-6 стимулирует воспалительные, иммунные, метаболические процессы, играет важную роль в пролиферации клеток и др. Печень способна продуцировать большое количество TNF- α.

ФНО-α - многофункциональный ЦК с выраженной плейотропностью, играет ключевую роль в развитии местных и общих, системных патологических процессов. ФНО-α регулирует интенсивность воспаления иммунного ответа, активирует Т- и В-лимфоциты, естественные клетки-киллеры, дает гепатотоксический эффект, принимает участие в апоптозе поврежденных (в том числе вирусом) клеток. Поэтому всякая реакция воспаления сопровождается его выходом в системную циркуляцию.

Помимо выработки цитокинов в печени происходят следующие реакции:

• нарушается печеночный кровоток, обусловленный высвобождением мощного вазоконстриктора эндотелина-1;

• очаговые окклюзии печеночных синусоидов тромбоцитами, активированными купферовскими клетками;

• гибель эндотелиальных клеток и лейкоцитов, формируются фибриновые микротромбы в синусоидах;

• массивные некрозы печени (как следствие ишемии).

Гепатоциты, эндотелиальные клетки синусоидов и купферовские клетки являются клеточной триадой, составляющей основу воспалительных реакций. Купферовские клетки - основные продуценты TNF- α, IL-6 и IL-8. При избытке продукции TNF-α выходит из печени в системную циркуляцию крови. На поверхности эндотелиальных, купферовских, синусоидальных, звездчатых клеток Ито и непосредственно гепатоцитов осуществляется экспрессия межклеточных адгезионных молекул - intracellular adhesion molecule (ICAM-1). Экспрессия этих молекул индуцируется цитокинами TNF-α, IL-6, IL-8, секретируемые купферовскими клетками. Помимо межклеточных адгезионных молекул в процессе воспалительной реакции на цитоплазматической мембране нейтрофилов и других клеток экспонируются нейтрофильные адгезионные интегрины, связывающиеся с ICAM-1 на поверхности клеток печени. Индуктором этого процесса также является TNF-α, занимающий ключевую позицию в развитии воспалительной реакции печени независимо от этиологической причины. Он является ключевым медиатором воспалительных процессов и клеточных иммунных реакций.

Второй медиатор воспаления, который высвобождается купферовскими клетками и гепатоцитами, - IL-8. Его индукция наблюдается при эндотоксемии, реперфузионном синдроме и алкогольных эксцессах. Важно, что молекула IL-8 является потентным хемоаттрактантом нейтрофилов.

Молекулы эндотоксинов и TNF-α индуцируют нейтрофилы к высвобождению ряда биологически активных молекул. Высвобождается и концентрируется в зоне воспаления большое количество перекиси водорода (Н2О2), активных радикалов кислорода (Оз), эластазы. В результате ингибируется активность каталазы пероксисом (прежде всего в гепатоцитах) и угнетается гепатоцеллюлярная активность нейтрализации перекиси водорода и других активных радикалов кислорода, образующихся в реакции пероксидации.

Купферовские клетки индуцируют ускоренный апоптоз циркулирующих и попадающих в синусоиды нейтрофилов. Освобождающиеся продукты апоптотически разрушенных нейтрофилов поступают в циркуляцию и воздействуют на синусоидальные клетки и гепатоциты. Под влиянием токсинов купферовские клетки и гепатоциты выделяют IL-8, который стимулирует нейтрофилы. На поверхности нейтрофилов под влиянием TNF-α и IL-1R происходит экспрессия интегринов. На поверхности купферовских клеток, гепатоцитов и липоцитов (звездчатых клеток Ито) происходит экспозиция межклеточных адгезионных молекул. В последующем TNF- α стимулирует высвобождение нейтрофилами перекиси водорода и активных радикалов кислорода. Взаимодействие интегринов и межклеточных адгезионных молекул обеспечивает дальнейшее высвобождение цитокинов, в частности IL-8. По сути, это замкнутая система, поддерживающая воспалительную реакцию.

Таким образом, с самого начала воспаления типа I (воспаление в ответ на первичное повреждение) в зоне печеночного синусоида формируется сложная цепь клеточных взаимодействий. Воспаление начинается с примирования, или подготовки к воспалению синусоидных клеток -печеночных макрофагов и эндотелия. В этом процессе участвуют продукты распада печени, активные фракции комплемента, образуемые под действием протеаз поврежденных клеток, иммунные комплексы и лимфокины. Примированные синусоидные клетки приобретают высокую чувствительность к вторичным стимулам, прежде всего к эндотоксину, превращаясь в основной инструмент воспаления. Они «подтягивают» к процессу лейкоциты крови, в первую очередь нейтрофилы с высоким цитопатогенным потенциалом, который «срабатывает» под действием эндотоксина.