2.Кроме того ненаркотические анальгетики могут провоцировать аллергические реакции ( кожная сыпь, ангоиневротический отек, приступ бронхоспазма). Частая необходимость длительного применения больших доз салицилатов у больных ревматизмом может привести к появлению симптомов отравления (“салициловое опьянение”). При этом отмечается головокружение, шум в ушах, расстройства слуха и зрения, тремор, галлюцинаци и т.п. тяжелое отравление салицилатами может вызвать судороги и кому. Также аллергическая реакция может проявляться синдромом Лайелла ( эпидермальный некролиз) - тотальная отслойка эпидермиса на всей поверхности тела - начинается с образования пузырей, при нажатии на которые они расползаются все дальше и дальше, затем сливаются и происходит отслойка эпидермиса. Синдром Лайелла является неблагоприятным диагнозом, при раннем назначении глюкокортикоидов исход как правило благоприятный, далее используют специальные кровати, мази, инфузионную терапию. Может быть лейкотриеновая астма. Поскольку ненаркотические анальгетики блокируют циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, метаболизм идет по лейкотриеновому пути в большей степени. Лейкотриены вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов ( лейкотриеновая, аспириновая астма).

3.При лечении производными пиразолона может наблюдаться угнетение кроветворения (агранулоцитоз, тромбоцитопения). Значительно чаще оно вызывается бутадионом. Поэтому при систематическом приеме пиразолоновых препаратов необходим тщательный контроль за кровью.

4.Ненаркотические анальгетики могут вызывать также задержку жидкости и воды - отек. Это связано с уменьшением образования простогландинов - посредников формирования диуреза. Если фурациллин и тиазидовые диуретики прокомбинировать с ненаркотическими анальгетиками, то идет снижение диуретического эффекта в связи с конкуренцией этих препаратов за простагландины. Особенно это опасно у больных с интоксикацией - тяжелых инфекционных больных.

5.Необходимость длительного применения больших доз салицилатов у больных ревматизмом может привести к появлению симптомов отравления ( “ салициловое опьянение” ). При этом отмечается головокружение, шум в ушах, расстройство слуха и зрения, тремор, галлюцинации. Тяжелое отравление может вызвать судороги и кому.

Для уменьшения побочного действия ненаркотических анальгетиков в настоящее время создаются комбинированные лекарственные средства, которые содержат в своем составе компоненты, которые в состоянии предотвратить развитие нежелательных побочных эффектов ненаркотических анальгетиков.

7.Группа наиболее широко применяемых ненаркотических анальгетиков – производные пиразола

7.1.Общая характеристика

В медицине нашли широкое применение анальгезирующие средства, являющиеся производными пиразолина и пиразолидина (частично и полностью гидрированного пиразола ) :

пиразол пиразолин пиразолидин

В ГФ Х включены препараты антипирин, амидопирин, анальгин, структура которых содержит молекулу пиразолона-5. Для этого соединения возможно существование нескольких таутомерных форм:

енольная форма дииминоформа имидокис- имино-

лотная форма форма

Антипирин, амидопирин и анальгин можно рассматривать как производные пиразолина или пиразолона-5, находящегося в дииминоформе ( для простоты изложения в последующем они будут именоваться просто производными пиразолона ). Общая формула этой группы препаратов:

Препарат бутадион и другие производные пиразолидиндиона, подобно пиразолону, могут существовать в виде нескольких таутомерных форм, в частности:

дикетоформа кето-енольная форма

Анальгезирующие средства были созданы в результате исследования химической структуры антифебрина ( ацетанилида ) и производных пиразолона. Несмотря на различие в химическом строении и принадлежности к различным классам соединений, производные пиразолона как бы “включают” свою структуру молекулу антифебрина:

антипирин антифебрин

Фармакологическое действие обуславливают молекулы, содержащие ароматическое ядро, к которому присоединены соответственно амино- и гидразогруппы, имеющие основной характер. Анилин и фенилгидразин вследствие высокой токсичности не могут быть применены в качестве анальгетиков. Ацетилирование аминогруппы ( антифебрин ) и блокирование свободной аминогруппы у фенилгидразина конденсацией с ацетоуксусным эфиром ( антипирин ) позволило снизить токсичность. На основе этой концепции был синтезирован вначале антипирин, а затем его производные: амидопирин и анальгин.

7.2.Синтез производных пиразола

7.2.1Антипирин

Antipyrinum

1-Фенил-2,3-диметилпиразолон-5

Синонимы

Analgesin, Anodynin, Azophen, Methozin, Parodyne, Phenazonum, Phenazone, Phenylon, Pyrazoline, Pyrodine, Sedatin.

Синтез антипирина был осуществлен впервые Кнорром в 1883 г. Исходными продуктами для его получения служат фенилгидразин и ацетоуксусный эфир, который получается конденсацией двух молекул уксусного эфира при нагревании в присутствии этилата натрия ( реакция Кляйзена ) :

+