Академия находилась в непосредственном подчинении Медицинской коллегии и управлялась Конференцией и председательствующим, старшим из профессоров, назначавшихся Медицинской коллегией.

Академические здания начали строить в феврале 1799 г. Главное здание разместили на месте бывших госпитальных садов и нескольких частных домов. Сначала возвели среднюю часть здания ( архитектор Антонио Порто ). В ней находились: канцелярия, конференц-зал, библиотека, комнаты для учащихся, столовая, кухня. 16 сентября 1800 г. в новое здание были переведены учащиеся.

К началу 19 века Академия была вполне удовлетворительно оборудована и обеспечена наглядными пособиями. Она располагала благоустроенными учебными кабинетами: анатомическим, хирургическим, физическим, химическим, натуральной истории. Учебной базой кафедры ботаники был знаменитый ботанический сад. Академическая библиотека являлась преемницей первой в России медицинской библиотеки, основанной в 1755 г. при Медицинской канцелярии. В 1796 г. Медицинская коллегия передала значительную часть книжного фонда Петербургскому медико-хирургическому училищу. Эти книги положили начало академической библиотеке, которая первоначально находилась в главном здании над залом Конференции. По отчету первого библиотекаря Макаренкова ( 1796-1801), фонд библиотеки состоял из 12611 томов.

С первых же дней возникновения Академия стала центром подготовки квалифицированных кадров для отечественной медицины. Здесь готовили профессоров для русских университетов, издавали первые русские оригинальные медицинские учебники.

С момента основания по 1804 г. Медико-хирургическая академия находилась в ведении Медицинской коллегии, не имела устава, ее деятельность регламентировалась временной инструкцией. Не было ректора. Академия управлялась Ученым советом. Председательствующим в ее заседаниях был ежегодно сменяемый старший из профессоров.

Уже в первые годы после создания МХА стали не только выходить учебные пособия, но и проводились научные исследования. Начало этой деятельности не без оснований связывают с именем профессора В.В. Петрова ( 1761-1834 ), известного открытиями в области электричества.

Таким образом, к началу 19 в., в России сформировалась самобытная система медицинского образования достаточно высокого уровня.

В 1810 г. Академию подчинили Министерству духовных дел и народного просвещения, а через 12 лет перевели в ведение Министерства внутренних дел. Я.В. Виллие занимал пост президента Медико-хирургической академии в течении 30 лет и внес крупный вклад в ее совершенствование, подняв до уровня лучшего медицинского высшего учебного заведения России. Число кафедр было увеличено до 12,создано 3 клиники, начал издаваться « Всеобщий журнал врачебной науки». Я.В. Виллие способствовал организации в устройстве первой русской хирургической клиники, стремился приспособить систему преподавания в МХА к нуждам армии.

Были созданы новый ботанический сад и академическая аптека, стали практиковаться заграничные командировки наиболее способных выпускников. Академия получила право выпускать врачей со званием лекаря, то есть « с полным правом свободной практики».

Во время Крымской войны 1853-1856 гг. Академия ежегодно производила досрочные выпуски, сократив срок обучения. На театре военных действий, особенно в Крыму, работало немало выпускников Академии и ее сотрудников, в том числе Н.И.Пирогов, который в конце октября 1854 г. выехал в Крым.

В начале 1855 г. умер Николай I . На престол вступил его старший сын Александр. Начались реформы, в том числе и в армии. В 1856 г. военный министр генерал П. Сухозанет имел намерение передать Медико-хирургическую академию в ведение Министерства народного просвещения, однако запросил мнение Ученого совета. Члены Ученого совета решили, что

В интересах дальнейшего развития МХА она должна остаться в ведении Военного ведомства, ибо только с 1838 г., после перехода в это ведомство. МХА вступила на путь постепенного развития и разнообразных улучшений.

В 1857 г. президентом МХА был назначен профессор-хирург П.А. Дубовицкий, вызванный из отставки. При назначении П.А. Дубовицкого президентом МХА ему было предложено довести Академию до уровня лучших соответственных учреждений Запада, не стесняясь в средствах. Принимая пост президента МХА, он оговорил ряд условий: Академия остается в ведении Военного министерства; президент подчиняется непосредственно военному министру; пересматривается устав Академии; ремонтно-строительные работы в МХА передаются в ведение инженерного департамента Военного министерства и др. Исследователи истории МХА-ВМА называют время управления Дубовицкого Академией «золотым веком». Реформирование Медико-хирургической академии определяла, естественно, обстановка в стране и в армии, сложившаяся после Крымской войны, а также бурное развитие естествознания, что привело к формированию новых частных теоретических и клинических медицинских наук.

Вместе с физиологом И.Т. Глебовым и химиком Н.Н. Зининым, поддерживаемый Ученым советом МХА, П.А. Дубовицкий провел учебные реформы, имевшие общероссийское значение в истории врачебного образования. Руководители МХА в соответствии с решением Ученного совета удвоили число кафедр по естественным наукам. Был введен курс геологии с минералогией и палеонтологией. Крупным событием в развитие высшего медицинского образования в России и в Европе явилось открытие новых кафедр: патологической анатомии ( 1850 ), оперативной хирургии с топографической анатомией ( 1865 ), гигиены и медицинской полиции (1865 ), восстановлены кафедры глазных болезней (1860 ).

В шестидесятые годы был реорганизован академический госпиталь (бывший 2-й Военно-сухопутный госпиталь ), разделенный на 13 лечебных отделений, во главе которых были поставлены профессора-руководители кафедр. При клиниках открыты в 1860 г. амбулатории для отбора больных, необходимых для учебных занятий, профессором П.П. Заболоцким-Десятовским создан хирургический музей.

В начале 1859 г. в Академии был учрежден институт приват-доцентов. Они имели ученую степень и допускались Ученым советом к чтению лекций в Академии, но не имели звания и прав профессоров. Студенты не были обязаны посещать их лекции, однако талантливый состав молодых преподавателей, излагавших факультативный курс учебной программы, вызывал большой интерес, и учебные аудитории на их лекциях были заполнены.

1857 г. было разрешено писать и защищать диссертации на русском языке.

Особое внимание в годы руководства МХА П.А. Дубовицкий обращал внимание на практические занятия со студентами, а также придавал большое значение самостоятельной работе с книгой. Уже в первые годы руководства МХА Дубовицкий занялся переустройством академической библиотеки. Была расширена ее площадь, создан читальный зал, составлены каталоги, увеличен книжный фонд. По его предложению были пересмотрены учебные программы на всех кафедрах и курсах в сторону их расширения, восстановлены дежурства студентов в клиниках. Студенты стали вести самостоятельный амбулаторный прием больных.