Эта область хромосомы 15 чрезвычайно существенна для нормальной переустановки геномного импринтинга. Она названа центром импринтинга (IC). Мутации в данной области приводят к ошибкам импринтинга, т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так, если в сперматогенезе отца не происходит замены «женского» импринта на «мужской» на его материнской хромосоме, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное материнской ОРД, которое будет сопровождаться фенотипом СПВ. Нарушение установления «женского» эпигенотипа на отцовских хромосомах в овогенезе матери приведет к развитию СА у потомства.

Повторный риск для трех групп семей при СПВ и СЭ будет существенно различаться. Так, при делециях он будет ниже 1 %, при ОРД риск также низкий, но в этом случае нужно учитывать возраст матери, который может увеличивать риск. При мутациях в центре импринтинга повторный риск будет существенно выше не только для родителей больного, но и ближайших родственников.

Связь геномного импринтинга с другой наследственной патологией человека на уровне хромосом или отдельных генов также отчетливо прослеживается и в настоящее время широко изучается. Так, например, при хорее Гентингтона и спинно-мозжечковой атаксии I заболевание возникает раньше и протекает тяжелее, если унаследованные гены имеют отцовское происхождение. При нейрофиброматозе 1 и 2, миотонической дистрофии, наоборот, заболевание имеет более раннее начало и тяжелое течение при унаследовании мутантных генов от матери. Не вызывает сомнения причастность геномного импринтинга к этиологии опухолевого роста. Выключение импринтинга, а также потеря гетерозиготности или ОРД по хромосомам или их участкам, содержащим импринтированные локусы, могут приводить к функциональной нуллисомии генов-супрессоров опухолевого роста или к аберрантной экспрессии протоонкогенов, что может лежать в основе возникновения рака. Кроме того, вероятность ОРД повышается не только с возрастом матери, но и у носителей изохромосом, робертсоновских и реципрокных транслокаций. Следует иметь в виду, что ОРД (изодисомия) может привести к гомозиготизации определенных регионов хромосомы и быть причиной аутосомно-рецессивной патологии. Такие случаи описаны, например, при муковисцидозе.

Точные механизмы, лежащие в основе дифференциальной экспрессии материнских и отцовских геномов, пока не известны. Основную роль в этом процессе отводят специфическому метилированию цитозиновых оснований ДНК. Важнейшими особенностями метилирования ДНК являются, во-первых, стабильное сохранение в ряду многих поколений клеток, а во-вторых, прямое или косвенное влияние на экспрессию генов. Специфическое для пола метилирование некоторых участков генома устанавливается во время гаметогенеза. Известно, что некоторые повторяющиеся и даже уникальные последовательности ДНК являются недометилированными в яйцеклетках и гиперметилированными в сперматозоидах. Такие различия между родительскими хромосомами сохраняются и после оплодотворения и стабильно передаются в следующие клеточные поколения. Как правило, активный ген ассоциируется со сниженным метилированием или его отсутствием, а неэкспрессирующий генетический регион — с гиперметилированием. Тканеспецифичное метилирование цитозиновых остатков ДНК осуществляется в ходе гамето- и эмбриогенеза с помощью ДНК-метилтрансфераз.

Значительная доля импринтированных генов (до 15 %) ассоциирует с антисмысловыми транскриптами. Такие транскрипты представлены обычно антисмысловой РНК, происходящей из интронов некоторых генов, и колинеарной ДНК. Эта антисмысловая РНК не выполняет кодирующих функций и, возможно, является регуляторной. Предполагают, что существуют и другие механизмы, регулирующие дифференциальную активность отцовских и материнских генов.

Описывают две модели смены эпигенотипа хромосом в гаметогенезе. Согласно первой, переключение эпигенотипа происходит только в той из гомологичных хромосом, которая унаследована от родителя противоположного пола, а вторую хромосому модификации не затрагивают. Вторая модель предполагает предварительное устранение («стирание») существующего эпигенотипа на обеих родительских хромосомах с последующим установлением импринта, соответствующего данному полу. За последние годы в результате многочисленных исследований метилирования и функционирования импринтированных генов в клетках зародышевого пути были получены убедительные доказательства в пользу второго предположения.

Таким образом, хотя роль метилирования в обеспечении аллельспецифической экспрессии генов несомненна, остается неясным, является ли метилирование первичным эпигенетическим сигналом, который «стирается» и устанавливается в га-метогенезе, или представляет собой некий вторичный процесс по отношению к более ранней стадии импринтинга и служит лишь для поддержания ранее установленного импринта.

Хотя в настоящее время не вызывает сомнения, что метилирование ДНК является эпигенетической меткой и оно достаточно хорошо изучено и характерно практически для всех импринтированных генов и локусов, нельзя исключить и другие пока еще неизвестные механизмы. Дальнейшее изучение геномного импринтинга (особенно в рамках функциональной геномики) будет иметь существенное значение для понимания тонких механизмов регуляции генной активности в онтогенезе и его связи с патологией человека [3].

Импринтинг генов ведет к необычным последствиям. У мужчин материнская копия хромосомы 15 содержит в себе знак того, что она пришла от матери. Но уже в следующем поколении у дочери или сына эта же хромосома будет содержать знак отцовского происхождения. В какой-то момент должно произойти переключение знака хромосомы на противоположный. Нет сомнений в том, что такое переключение происходит, поскольку только этим можно объяснить синдром Ангельмана. Никаких видимых повреждений на хромосоме 15 нет, просто две хромосомы ведут себя так, как будто обе произошли от отца. Это объясняется тем, что в нужный момент в организме матери не произошло переключение знака хромосомы. Возникновение данной проблемы можно проследить в поколениях и обнаружить мутацию в небольшом участке ДНК, непосредственно примыкающем к диверсифицированным генам. Это так называемый центр импринтинга, который каким-то образом указывает на происхождение хромосомы. Импринтинг генов осуществляется с помощью метилирования.

2.2 Клинические проявления и методы диагностики синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана

2.2.1 Клинические проявления синдрома Прадера-Вилли

Синдром Прадера-Вилли (синдром Прадера-Лабхарта-Вилли-Фанкони, синдром НННО) описан в 1956 году является наиболее частой причиной генетически обусловленного тяжело протекающего ожирения у детей старше 1 года жизни и у взрослых. Встречается с одинаковой частотой среди обоих полов, регистрируется у лиц разных национальностей и рас. Популяционная частота составляет от 1:10 000 до 1:15 000 [5, 6].

Клиническая диагностика СПВ на 1-м году жизни затруднительна в силу отсутствия специфической симптоматики при рождении и быстрой спонтанной ликвидации ранних признаков заболевания после первых месяцев жизни.