СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Современные методы и проблемы диагностики наследственной патологии

1.1 Современные представления о наследственных заболеваниях

1.2 Геномный импринтинг

1.3 Болезни импринтинга4

Глава 2. Характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана

2.1 Цитогенетическая характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана

2.2 Клинические проявления и методы диагностики синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана

2.2.1 Клинические проявления синдрома Прадера-Вилли

2.2.2 Клинические проявления синдрома Ангельмана

2.3 Связь синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана

Глава 3. Синдром Ди Джорджи (Ди Георга)

Выводы

Список использованной литературы

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской генетики является определение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний. Цитогенетические и молекулярные исследования имеют высокую диагностическую информативность и ценность при решении данной проблемы, так как хромосомные аномалии встречаются с частотой от 4 до 34% при различных наследственных синдромах. В последние годы появились новые методы цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований, значительно расширяющие диагностические возможности при заболеваниях, сопровождающихся различными хромосомными нарушениями. Данный обзор посвящен вопросам выбора необходимых цитогенетических или молекулярно-генетических анализов при различных формах генетических синдромов.

В работе рассматриваются генетические заболевания, вызванные микроделециями хромосом. На примере наследственных заболеваний (синдромах Прадера-Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи) будет изучено явление геномного импринтинга, влияние которого ученые изучают и сейчас, так как до конца механизм геномного импринтинга пока не известен. Будут рассмотрены возможные варианты медицинской помощи при данных заболеваниях и риски дальнейших проявлений этих заболеваний в семьях, где встречаются такие патологии. Изучение этой проблемы на сегодня является актуальной.

Целью работы является: изучение цитогенетических и клинических проявлений микроделяционных синдромов Прадера-Вилли, Ангельмана и Ди Джорджи.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

1.1 Современные представления о наследственных заболеваниях

Одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения является организация медико-генетической помощи семьям, где встречаются случаи рождения детей с наследственными заболеваниями. Актуальность этой проблемы определяется широким распространением данной патологии, трудностью дифференциальной диагностики большого количества наследственных болезней, проявляющихся множественными аномалиями развития с высоким риском повторения заболевания в семье.

По данным, опубликованным в начале 90-х годов прошлого века, в мире насчитывалось около 7,5 млн. человек с наследственными патологиями, одним из клинических проявлений которых является умственная отсталость. Цитогенетические методы исследования играют огромную роль в выяснении этиологии генетических заболеваний. Согласно последним сообщениям, хромосомные аномалии среди пациентов с задержкой развития и умственной отсталостью встречаются в среднем с частотой от 4 до 34% [1, 3].

В настоящий момент появились новые методы цитогенетического и молекулярно-цитогенетического исследований, значительно расширяющие спектр современных диагностических возможностей. К этим методам можно отнести FISH-метод, основанный на гибридизации флюоресцентно меченных ДНК-зондов на разные участки генома; сравнительную геномную гибридизацию; метод спектрального кариотипирования; праймерное исследование in situ и др. В связи с разнообразием современных цитогенетических методов в литературе широко обсуждается вопрос о выборе необходимого цитогенетического или молекулярно-генетического анализа для установления диагноза при задержках психического развития и умственной отсталости [4].

В соответствии с рекомендациями согласительной конференции американской коллегии медицинской генетики (The Consensus Conference of the American College of Medical Genetics, 1997), любому пациенту с такой патологией на первом этапе необходимо провести стандартный цитогенетический анализ c разрешением в 500 сегментов. В случае подозрения на синдром, обусловленный микроструктурными аномалиями, необходимо проведение более чувствительных молекулярно-цитогенетических исследований. Первые микроструктурные нарушения хромосом, ассоциированные с определенным синдромом, были обнаружены в 1980 г. Е. Buhler и соавторами. Они сообщили о терминальной делеции сегмента 8q24 у девочки с клиническими признаками синдрома Лангера-Гидеона. К настоящему времени насчитывается около двух десятков микроделеционных синдромов, обусловленных терминальными и интерстициальными делециями разных хромосом (Рубинштейна-Тейби, Миллера-Дикера, Вильямса, Лангера-Гидеона, Прадера-Вилли, Ангельмана, Аладжилла, Ди Джорджи, Рассела-Сильвера и др.) [5, 9-12].

Микроделеции и микродупликации обычно затрагивают ряд близко сцепленных генов, доза которых в результате такой перестройки существенно меняется. В 1986 г. R. Schmickel предложил обозначать болезни, обусловленные изменением дозы близко расположенных генов в результате микроделеций или микродупликаций, термином «синдром смежных генов» (contiguous gene syndrome). Очень важно, что идентифицируются данные синдромы еще до цитологической локализации, и это в свою очередь является главным критерием их обозначения как «синдрома смежных генов». В литературе описаны случаи таких заболеваний, обусловленные не только делециями и дупликациями хромосомных сегментов, но и без них. Указанные синдромы являются преимущественно спорадическими. Отмечено, что размер вовлеченного в хромосомную перестройку района связан с тяжестью заболевания [7].

Многочисленные сообщения последних лет свидетельствуют о существенной роли субтеломерных перестроек в генезе недифференцированной умственной отсталости. Показано, что субтеломерные регионы хромосом насыщены генами, и мутации в них могут приводить к генетическим нарушениям. В настоящий момент анализ субтеломерных перестроек, проводимый различными методами, был выполнен во многих выборках пациентов с наследственными заболеваниями, у которых было выражено отставание в развитии. Фактически субмикроскопические субтеломерные хромосомные аномалии были обнаружены у 6,5-7,4% детей с умеренной и тяжелой умственной отсталостью [16, 17] и у 10,3% детей с легкой умственной отсталостью. Благодаря этим исследованиям были описаны следующие формы патологии:

- субмикроскопическая терминальная делеция 8pter, связанная с транслокацией t(8;20), приводящая к психическим и поведенческим проблемам;

- терминальная делеция хромосомы 5р у пациента с фенотипическими проявлениями синдрома Lujan-Fryns;

- тандемная транслокация 22/15 с делецией района 22q13.3 и сохранением района ядрышкового организатора хромосомы у пациента с задержкой психомоторного и речевого развития и гипотонией, без каких-либо дисморфологических особенностей;