Еще одно блестящее творение художника – картина «Рождение Венеры». Только что рожденная из морской пены Венера, подплывает на раковине к берегу, это центральный образ картины. Слева от нее дуют Зефиры, и от их дыхания сыплются розы, словно наполняющие картину благоухающим ароматом. Ритм падения розовых лепестков подобен ритму изумрудных морских волн, образуемых движением раковины. С другой стороны спешит к богине нимфа Ора, торопясь набросить на нее пурпурный плащ. Но Венера остается безучастной к страстному дыханию Зефиров, и к действиям целомудренной Оры.

Хрупкая Венера Боттичелли мало напоминает классический прототип, но зато очень близка к образам его скорбных мадонн. Венера – окончательно сформировавшийся идеал женской красоты, который будет почти без изменений присутствовать в дальнейших его произведениях. Пропорции обнаженного тела слегка вытянуты, необычно покатые и низкие плечи, небольшая голова на высокой шее в тяжелой массе золотых волос до колен, удлиненное лицо, пухлые, резко очерченные губы, чуть вздернутый нос, продолговатый разрез больших глаз, крутой чистый лоб, высоко поднятые брови. Общее впечатление от лица и линии плеч – отрешенности, грусти, печали; в неустойчивом изгибе тела – опасение, неуверенность.

По своему замыслу "Рождение Венеры", близко "Весне"; в нем трактуется предшествующее по смыслу положение неоплатонического мифа: акт воплощения Humanitas (комплекса духовных свойств человека) Природой. Соединяясь с материей, животворный дух вдыхает в нее жизнь, и Ора (Время года), символизирующая исторический момент совершенствования человечества, протягивает богине плащ "скромности", даруя ей щедрость в наделении людей своими добродетелями.

По представлениям кружка Лоренцо Медичи Венера, богиня любви, является также богиней человечности. Именно она учит людей разуму, доблести, она - мать Гармонии, рожденная от союза материи и духа, природы и идеи, любви и души. Идею картины часто связывают также со стансами талантливого поэта Анжело Полициано, члена кружка Медичи:

Эгеем бурным, колыбель чрез лоно Фетиды проплыла средь пенных вод, Создание иного небосклона, Лицом, с людьми несходная, встает В прелестной позе, глядя оживленно, В ней девственница юная. Влечет Зефир влюбленный раковину к брегу, И небеса их радуются бегу.

Сказали б: море истинное тут. И раковина с пеной - как живые, И видно - блеск глаза богини льют. Пред ней с улыбкой небо и стихии.

Судя по количеству учеников и помощников, зарегистрированных в кадастре, в 1480 году мастерская Боттичелли пользовалась широким признанием. В этом году он написал "Святого Августина" на алтарной преграде в церкви Оньисанти (Всех Святых) для Веспуччи, одной из самых знаменитых семей города, близкой Медичи. Боттичелли немало потрудился, стараясь превзойти всех живописцев своего времени, но в особенности Доменико Гирландайо, выполнившего с другой стороны образ св. Иеронима. Оба святых стали особо почитаемыми в XV веке из-за распространения большого числа апокрифических текстов. Работа эта получилась достойной наивысшей похвалы, ибо на лице этого святого он выразил ту глубину, остроту и тонкость мысли, которая свойственна лицам, исполненным премудрости.

Недалеко от дома Боттичелли находилась больница Сан Мартино делла Скала, где в 1481 году художник написал на стене лоджии фреску "Благовещение" (Флоренция, Уффици). Так как в больницу поступали прежде всего зараженные чумой, роспись, вероятно, была заказана Боттичелли по случаю окончания поразившей город эпидемии.

Благодаря политике Лоренцо Медичи, стремившегося к примирению с папой и расширению культурных связей Флоренции, Боттичелли вместе с Козимо Росселли, Доменико Гирландайо и Пьетро Перуджино 27 октября 1480 года направился в Рим расписывать стены новой "великой капеллы" Ватикана, только что возведенной по приказу папы Сикста IV и потому получившей название Сикстинской.

Сикст распорядился поставить Боттичелли во главе всей работы, а современники оценили фрески мастера выше работ прочих художников.

Боттичелли принадлежали по крайней мере одиннадцать фигур римских пап из верхнего ряда росписей, а также три сцены основного цикла, воспроизводящего расположенные друг против друга эпизоды из жизни Моисея и Христа: "Юность Моисея", "Искушения Христа" (напротив) и "Наказание восставших Левитов". Библейские сцены изображены на фоне роскошных пейзажей, где то и дело возникают силуэты строений Древнего Рима (например Арка Константина в последнем эпизоде), а также настойчиво повторяются детали, означающие дань уважения к заказчику - папе Сиксту IV из рода делла Ровере: его геральдический символ - дуб и сочетание желтого с голубым - цветов герба делла Ровере, использованное в одеянии Аарона в последней картине.

Осенью 1482 года, когда готовые фрески заняли свое место в капелле рядом с открывающими цикл работами Синьорелли и Бартоломео делла Гатта, Боттичелли вместе с остальными вернулся во Флоренцию, где вскоре пережил утрату отца. Мариано Филипепи скончался 20 февраля и похоронен на кладбище Оньисанти.

В годы наибольшей творческой продуктивности Боттичелли был довольно тесно связан с "двором" Лоренцо Медичи, и многие из наиболее известных произведений художника 70-80-х годов написаны им по заказу членов этого семейства; другие были навеяны стихами Полициано или обнаруживают влияние литературных споров ученых-гуманистов, друзей Лоренцо Великолепного (1449-1492), которых он собрал при своем дворе. Образованнейший человек, трезвый и жестокий политик, Лоренцо был поэтом, философом, уверовавшим в природу, как в Бога. Крупнейший меценат своего времени, он превратил свой двор в центр художественной культуры Возрождения.

5 октября 1482 года Синьория поручила Сандро наряду с такими опытными живописцами, как Гирландайо, Перуджино и Пьеро Поллайоло, исполнить фрески в Зале Лилий в Палаццо деи Приори (теперь носит название Палаццо Веккио). Однако Сандро в этой работе участия не принял и в следующем году вместе с учениками на четырех досках написал для украшения свадебного ларя историю Настаджо дельи Онести по одной из новелл "Декамерона" Боккаччо. В том же 1483 году Лоренцо Великолепный заказал Боттичелли, Перуджино, Филиппино Липпи и Доменико Гирландайо цикл настенных росписей на своей вилле в Спедалетто около Вольтерры. Еще одним общественным заказом - художник получил его в 1487 году от представителей налогового ведомства (Magistratura dei Massai di Camera) - было тондо "Мадонна с гранатом", выполненное для Зала аудиенций в Палаццо делла Синьория.

Картина "Паллада и Кентавр" (около 1488) была написана для Джованни Пьерфранческо Медичи и находилась на вилле Кастелло вместе с "Весной" и "Рождением Венеры". Вместо Афины Паллады (Минервы) воительницы, которую со времен далекой античности было принято изображать со шлемом, панцирем и щитом, с головой Медузы Горгоны, Боттичелли изобразил "Минерву-пацифику", атрибуты которой - копье (у Боттичелли алебарда) и ветка сливы (в картине - оливковые ветви и венок) - символизируют добродетель. Изображая кентавра, художник пользовался конкретным античным прообразом - фигурой саркофага, хранящегося ныне в Ватиканском музее. Вместе с тем картину отличает от античных памятников то, что художник изобразил не физическую схватку Минервы и кентавра - "кентавромахию", а "психомахию". Существует целый ряд аллегорических толкований этого произведения. В нем видели победу Лоренцо Великолепного над Неаполем, победу Медичи над Пацци, соединение страстей и мудрости у Лоренцо. Имеется и более широкое его толкование как победы мудрости над страстями, что обсуждалось в кружке Медичи. Предлагалось и понимание картины как вообще победы сил мира над силами разрушения. В таком случае ее содержание близко содержанию картины "Венера и Марс".