В 1472 году он записался в гильдию Святого Луки (объединение художников). Это давало ему возможность на законном основании вести образ жизни независимого художника, открыть мастерскую и окружить себя помощниками, дабы было на кого положиться в случае, если ему станут заказывать не только картины на дереве или фрески, но также рисунки и модели для "штандартов и других тканей" (Вазари), инкрустаций, витражей и мозаик, а также книжных иллюстраций и гравюр. Одним из официальных учеников Боттичелли первого года его членства в объединении художников был Филиппино Липпи, сын бывшего учителя мастера.

Заказы Боттичелли получал главным образом во Флоренции. Одна из самых замечательных его картин "Святой Себастьян" (Берлин, Государственный музей) выполнена для старейшей церкви города Санта Мария Маджоре. 20 января 1474 года по случаю праздника святого Себастьяна Маджоре картина была торжественно помещена на одной из колонн церкви Санта Мария. Это первое документально подтвержденное религиозное произведение художника, отныне прочно утвердившееся в художественной панораме Флоренции.

В том же 1474 году, когда было завершено это произведение, художника пригласили работать в другой город. Пизанцы попросили его написать фрески в цикле росписей Кампосанто, а в качестве пробы его мастерства заказали ему алтарный образ "Смерть Марии", который не был закончен Боттичелли, так же как не были выполнены им и сами фрески.

Именно в этот период установился тесный контакт между живописцем и членами семьи Медичи, признанными правителями Флоренции. Для брата Лоренцо Медичи, Джулиано, он расписал знамя для знаменитого турнира 1475 года на Пьяцца Санта Кроче, изобразив на нем Афину Палладу. Незадолго до гибели младшего Медичи или же сразу после нее Боттичелли, возможно с помощью учеников, написал несколько портретов Джулиано (Вашингтон, Национальная галерея искусств; Берлин, Государственные музеи; Милан, собрание Креспи), которые вместе с памятной медалью, отчеканенной Бертольдо по воле Великолепного (Флоренция, музей Барджелло), на века сохранили черты погибшего. Джулиано был убит в 1478 году во время заговора семьи Пацци против Медичи, направляемого папой Сикстом IV. Фигуры заговорщиков, как повешенных, так и еще скрывающихся от правосудия, Сандро написал на фасаде Палаццо делла Синьория со стороны Порта деи Догана (ворот Таможни). Кстати, аналогичное поручение в 1440 году было дано Андреа дель Кастаньо, который должен был представить членов семьи Альбицци, устроивших заговор против Медичи, а после его поражения приговоренных навеки остаться обесславленными на стенах Палаццо дель Подеста.

Произведение, отражающее непосредственные связи между живописцем и семьей Медичи, "Поклонение волхвов" (ныне в галерее Уффици) было заказано между 1475 и 1478 годами Джованни (или Гаспаре) да Дзаноби Лами - банкиром, близким к семье Медичи, и предназначалось для его фамильного алтаря в церкви Санта Мария Новелла. Для многих исследователей особая привлекательность этой картины заключается в том, что здесь можно отыскать изображение целого ряда исторических лиц. Однако это качество не должно отвлекать внимание от ее замечательного композиционного построения, свидетельствующего о достигнутом к тому времени художником высоком уровне мастерства.

В промежутке между 1475 и 1482 годами мастерство художника растет. Пути этого развития отчетливо прослеживаются при сравнении двух картин на тему "Поклонение волхвов", одна из которых (от 1475-1478 годов) находится в Уффици во Флоренции, а другая (от 1481-1482 года) - в Национальной галерее в Вашингтоне. В первой очевидно стремление к реализму: оно сказывается не только в обилии портретов современников Боттичелли (при всем их великолепии они участвуют в изображаемой сцене весьма относительно, лишь в качестве побочных мотивов), но и в том, что композиция строится больше в глубину, нежели на плоскости (в расположении фигур чувствуется искусственность, особенно в сцене справа). Выполнение каждого образа являет собою чудо изящества и благородства, но все в целом слишком ограничено и сжато в пространстве; отсутствует физическое движение, а вместе с ним и духовный порыв.

Во второй картине, возможно, тоже есть портреты - но кто знает это? Каждый персонаж, как и в первой картине, исполненный красоты и благородства, по-своему поклоняется Иисусу. По-прежнему пространство дано в глубину, но на этот раз оно не замкнуто, открываясь в сторону неба, причем частичное наложение фигур друг на друга компенсируется их распределением на плоскости. Единство восприятия достигается расположением фигур, подобно тому как единство настроения реализуется в идее поклонения.

Две самые знаменитые картины Боттичелли, так называемая "Primavera" («Весна») и "Рождение Венеры" заказаны Медичи и воплощают в себе культурную атмосферу, возникшую в медическом кругу. Историки искусства единодушно датируют эти работы 1477-1478 годами. Картины написаны для Джованни и Лоренцо ди Пьерфранческо - сыновей брата Пьеро "Подагрика". Позднее, после смерти Лоренцо Великолепного, эта ветвь семьи Медичи находилась в оппозиции к власти его сына Пьеро, за что и снискала себе прозвище "dei Popolani" (Пополанской). Лоренцо ди Пьерфранческо был учеником Марсилио Фичино. Для своей виллы в Кастелло он заказал художнику фрески, для нее же предназначались и эти две картины.

Неоплатонический контекст существенен для понимания их смысла. Крупнейший представитель флорентийской философии XV века, Марсилио Фичино следовал Платону, переработав при этом платонизм и мистические идеи поздней античности и приведя их в согласие с христианским учением. В искусствоведческих исследованиях содержание названных картин интерпретируется различным образом, в том числе оно связывается с классической поэзией, в частности, со строками Горация и Овидия. Но наряду с этим в замысле боттичеллевских композиций должны были отразиться идеи Фичино, нашедшие свое поэтическое воплощение у Полициано.

Картина "Весна" была начата, когда(по выражению Вазари) «художник уже настолько уверенно владеет кистью, что может изображать на своих полотнах все, что захочет». В то время слово Primavera (так назвал картину Боттичелли) использовалось как приход весны, праздник весны. В этой аллегории жизни, красоты, и знания, объединенного любовью, Боттичелли передал свежесть раннего весеннего утра, с бледным светом, сияющим сквозь высокие, прямые деревья, с золотыми плодами - как символ плодородия, любви, брака, весны, радости, молодости.

Раннее утро. Венера, богиня любви, появляется из апельсиновой рощи. Луг покрыт цветами, наверху сын Венеры, Амур, с завязанными глазами, шаловливо посылающий стрелы любви. Хозяйка этой рощи, Венера отстала, как бы давая свите опередить себя. Деревья, будто повторяя расположение фигур, сливаются в гармоническом единстве человека и природы. Апельсиновые деревья, склоняя ветки, образуют арку, которая ореолом окружает богиню. И вдруг на луг выбегает нимфа Хлорида, преследуемая Зефиром, богом Западного ветра. Зефир кажется синевато-зеленым. Он мчится, сгибая деревья. Нимфа, в прозрачной одежде, со страхом смотрит на него. Её слова вдруг начинают смешиваться с цветами, появляющимися изо рта. Цветов становится всё больше, они падают на одежду. В этот момент Зефир настигает нимфу. Согласно Овидию, дикая страсть овладела Зефиром и он овладел ею силой. Сожалея о случившемся, он преобразил её в Флору, богиню цветов. Это изобразил Боттичелли, показывая два момента времени вместе. Слева танцуют три Грации, всегда сопровождающие Венеру. Они кажутся воздушными (вот-вот взлетят) и ничего вокруг не замечают. Рядом – Меркурий, в характерной, крылатой шапочке, поднял руку, чтобы отогнать облака , чтобы дождь не помешал Венере. Это - её свита, и Венера (любовь) продолжает свой путь вместе с Весной, наполняющей землю цветами и ароматами. (Почти 500 видов цветов, кустов и деревьев учёные определили на картине).