В последние годы сформировалось представление о том, что в наследовании ИЗСД, кроме генов НLА-системы (хромосома 6), принимает участие также ген, кодирующий синтез инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой цепи иммуноглобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез b-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7) и др.

У лиц с наличием генетической предрасположенности к ИЗСД изменена реакция на факторы окружающей среды. У них ослаблен противовирусный иммунитет и они чрезвычайно подвержены цитотоксическому повреждению b-клеток вирусами и химическими агентами.

Вирусная инфекция

Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирую­щим развитие ИЗСД. Наиболее часто появлению клиники ИЗСД предшествуют следующие вирусные инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы, на­капливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки В, вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате); эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекцион­ного мононуклеоза; цитомегаловирус; вирус гриппа и др. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждается сезонностью заболеваемости (часто впервые диагностируемые случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких тит­ров антител к вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей, умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в экспери­ментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенно­стью к ИЗСД участвует в развитии заболевания следующим обра­зом:

• вызывает острое повреждение b-клеток (вирус Коксаки);

• приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реак­ций в островковой ткани.

Патогенез

В патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирусинпуцированный.

Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копен­гагенской модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:

• антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны, повреждают b-клетки и приводят к высвобож­дению антигена b-клеток; с другой стороны, поступившие из­вне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты ан­тигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовав­шийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. про­исходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является g-интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами;

• макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию b-клеток островков Лангерганса;

• под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: g-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);

• g-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции b-клеток островков Лангерганса. Кроме того, g-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает прони­цаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на b-клетках островков, b-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким обра­зом формируется порочный круг деструкции новых b-клеток.

Лондонская модель деструкции b-клеток (Воttazzo и соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойст­венную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на b-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является ос­новным в лондонской модели деструкции b-клеток. Механизм повреждения b-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 b-клетках индуцируется влиянием ФНО и g-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. b-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуци­руется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструк­ции b-клеток. В последнее время важное значение в деструкции b-клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах пе­редачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.

Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в b-клетках островков Лангерганса и непосредственно в b-клетках образуется большое количество цито­токсического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угне­тающего секрецию инсулина.

Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с ге­ном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.

В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обу­словленное снижение способности b-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. b-клетка является высоко специали­зированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации b-клеток. В норме регенерация b-клеток осуществляется в течение 15-30 суток.

В современной диабетологии предполагается следующая ста­дийность развития ИЗСД.

Первая стадия — генетическая предрасположенность, обуслов­ленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.

Вторая стадия — инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных фак­торов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие от­ветной аутоиммунной реакции организма.

Третья стадия — стадия активных иммунологических процес­сов с образованием антител к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.

Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсу­лина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).

Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация са­харного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит дест­рукция и гибель 85-90% b-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.