Взаимосвязанность различных структурных и функцио­нальных характеристик хромосомы — третья фундамен­тальная черта хромосомной организации. Вопрос о причин­но-следственных связях в отмеченном корреляционном комплексе активно исследуется. Ответ должен быть полу­чен, в частности, на вопрос о том, сводимо ли все разнообра­зие свойств разных видов хроматина к различиям в химиче­ских особенностях хромосомной ДНК. Однако независимо от прогресса в понимании этих корреляций их феномено­логия служит главным инструментом к познанию струк­турно-функциональной расчлененности каждой конкрет­ной хромосомы человека. В продольной дифференцирован­ности индвидуальных хромосом по плотности конденсации, по окрашиваемости теми или иными красителями, по осо­бенностям составляющей их ДНК и другим характери­стикам заложены не формальные признаки идентифика­ции хромосом или их участков, а признаки, имеющие ге­нетический смысл. Эта новая область цитогенетики чело­века активно развивается, и в сочетании с успехами в картировании хромосом поднимет цитогенетику человека на еще более высокий уровень. Из уже имеющихся по этой проблеме сведений интерес для генетики представля­ют следующие.

Гетерохроматин, окрашивающийся по методике С-окраски, обнаруживается во всех хромосомах человека и на­зывается структурным гетерохроматином. Во всех аутосомах и Х-хромосоме он занимает, как в большинстве хромосом других биологических видов, околоцентромерный район. В Y-хромосоме он локализуется в дистальной части длинного плеча. В разных хромосо­мах количество С-гетерохроматина разное. Особенно круп­ные его блоки, распространяющиеся преимущественно на длинные плечи, содержатся в аутосомах 1, 9 и 16; именно эти районы известны в качестве наиболее регулярных вторичных перетяжек. Особенно мелкие блоки этого хро­матина наблюдаются в аутосоме 2 и в Х-хромосоме. В акроцентрических хромосомах гетерохроматин распростра­няется на короткие плечи.

По-видимому, в разных хромосомах околоцентромерный гетерохроматин неодинаков, что следует из ряда фактов. Эта разнородность обнаруживается уже по разному опти­муму времени и рН щелочного диапазона, применяюще­гося в технике С-окраски, при которых С-хроматин появ­ляется в разных хромосомах. Неоднородность особенно демонстративна при окрашивании хромосом акрихином или акрихин-ипритом: С-гетерохроматин аутосом 1, 9 и 16 совершенно не флуоресцирует, а гетерохроматин аутосом 3, 4, акроцентрических хромосом и Y-хромосомы светится чрезвычайно ярко. Генетическое значение разнородности С-гетерохроматина человека пока не ясно. Химическая основа этой разнородности начинает проясняться. Экспе­риментами с гибридизацией ДНК с РНК на цитологиче­ских препаратах установлено, что различия гетерохроматина разных хромосом человека могут быть связаны с особенностями структуры ДНК. Во всех случаях это ДНК с повторяющимися нуклеотидными последовательностями, однако в разных хромосомах содержатся, по-видимому, разные классы ДНК. Так, из хорошо охарактеризованных сателлитных ДНК сателлиты I и IV в большом количестве содержатся в Y-хромосоме, сателлит II — в гетерохроматине аутосомы 1 и 16, сателлит III — в гетерохроматине аутосомы 9. Структурный гетерохроматин акроцентриче­ских хромосом — основной носитель рибосомной ДНК.

В полном соответствии с данными общей цитогенетики о слабом отрицательном влиянии дисбаланса по гетерохроматиновому материалу на развитие организма находятся сведения о существовании в человеческой популяции зна­чительного полиморфизма, обусловленного размерами околоцентромерного гетерохроматина. Особенно сильно варьи­рует содержание структурного гетерохроматина С-типа в аутосомах 1, 4, 9, 13—15, 16, 21—22 и Y-хромосоме. От­сутствие фенотипических отклонений от нормы у боль­шинства носителей таких кариотипических вариантов по­зволяет рассматривать их как варианты нормы. Однако эта проблема поставлена на повестку дня совсем недавно. Она требует тщательных исследований на большом популяционном материале, прежде чем будут намечены обоснован­ные границы хромосомной нормы, за пределами которой для организма становится не безразличным дисбаланс и по гетерохроматину.

Есть много оснований рассматривать хромосомные рай­оны, положительно окрашивающиеся по G-методике, как разновидность структурного гетерохроматина. В пользу этого представления, помимо отношения к красителям, свидетельствуют поздняя репликация этих районов, обра­зование ими хромомер в профазных мейотических хромо­сомах, способность отставать в митотической конденсации под влиянием 5-бромдезоксиуридина или холода. Важно отметить, что дисбаланс по аутосомам, особенно богатым G-окрашивающимся хроматином, влечет за собой возник­новение наименее тяжелых аномалий развития для инди­вида — носителя такого дисбаланса. Так, именно к этой категории хромосомных аномалий относятся трисомии 13, 18 и 21. Имеются сообщения и о том, что ДНК со средней повторяемостью одинаковых нуклеотидных последователь­ностей локализуется в G-окрашивающихся сегментах хро­мосом.

Вопросы, которые стоят перед цитогенетикой человека в отношении структуры, локализации и особенно генети­ческого значения структурного гетерохроматина, сравни­тельно новые.

Прогресс в их разрешении нельзя отделить от прогрес­са в расшифровке природы гетерохроматина у эукариотов в целом.

Помимо структурного гетерохроматина, существует ф а-культативный гетерохроматин, появление ко­торого в хромосоме обусловлено гетерохроматинизацией эухроматических районов при особых условиях. Имеются достоверные доказательства существования этого явления в хромосомах человека на примере генетической инактивации одной из Х-хромосом в соматических клетках жен­щины. У человека и других млекопитающих это частный случай явления, впервые открытого на дрозофиле Muller в 1932 г. и получившего название «компенсации дозы ге­на». Для млекопитающих его сущность состоит в эволюционно сформировавшемся механизме инактивации второй дозы генов, локализованных в Х-хромосоме, благодаря че­му, несмотря на неодинаковое число Х-хромосом, мужской и женский организмы по количеству функционирующих генов уравнены.

Сформулированная Lyon (1961, 1974) соответствую­щая гипотеза, получившая ее имя, состоит из трех основ­ных положений:

1. В соматических клетках нормального женского орга­низма одна из двух Х-хромосом инактивирована.

2. В разных клетках организма инактивируется или ма­теринская, или отцовская Х-хромосома.

3. Инактивация происходит в раннем эмбриональном периоде и стойко сохраняется за данной Х-хромосомой в клеточных поколениях.

Гипотеза Lyon основана на большом числе генетических и цитологических фактов, в том числе полученных на че­ловеке, которые за годы с момента ее выдвижения непре­рывно пополнялись и сведения о которых можно найти в ряде обзоров (А. Ф. Захаров, 1968; Lyon, 1972, 1974; Ghan-dra, Brown, 1975, и др.).

Генетические факты основаны на том, что у гетерозигот по сцепленным с Х-хромосомой признакам обнаружи­ваются две клеточные популяции. В одной из них прояв­ляется действие гена материнской Х-хромосомы, в дру­гой — отцовской, что связано с инактивацией отцовского или материнского аллелей соответственно. При формули­ровании своей гипотезы Lyon опиралась на случаи мозаич­ной окраски шерстного покрова мышей, что обусловлива­лось инактивацией в разных участках тела либо дикого гена, либо его мутантного аллеля. У человека обстоятель­ные доказательства существования в организме гетерозиготных женщин двух популяций клеток, в каждой из кото­рых инактивирован один из двух аллелей гена, локализо­ванного в Х-хромосоме, получены при изучении эффектов генов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, фосфоглицераткиназы, гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, эритроци-тарной группы крови Xg (а), при изучении сцепленных с Х-хромосомой агаммаглобулинемии и мукополисахаридоза (синдром Хантера), гемофилии. У гетерозигот по электро-форетическим вариантам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы подтверждено, что у человека Х-хромосома инактивирует­ся в раннем эмбриональном периоде (Migeon, Kennedy, 1975). Эти выводы необходимо иметь в виду при интерпре­тации данных по наследственным болезням, сцепленным с Х-хромосомой, особенно у монозиготных близнецов.