Для понимания механизмов действия па­рат-гормона и патогенеза нарушений каль­ций-фосфорного гомеостаза полезно вспом­нить основы гистофизиологии костной ткани, которая служит главной мишенью кальций-фосфорорегулирующих гормонов.

Кость состоит из так на­зываемых основных многоклеточных единиц ремоделирования, ответственных за локаль­ные формообразование и местные концент­рации кальция и фосфора. В составе таких единиц имеются мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных клеток — остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами парат-гормона и ответственны за отложение органического остеоида и его последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый ими энзим — щелоч­ная фосфатаза. Минерализация обеспечива­ется при участии минорных неколлагеновых кальций-связывяющих белков остеобластов, которые содержат остатки α-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие кальций. К ним относятся остеокальцин и матриксный карбоксиглютамил-содержащий белок.Карбоксиглютаминирование обоих белков зави­сит от витамина К. Остеокальцин уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает скорость остеогенеза.

Параллельно, через тромбоспондин, остеонектин и остеопонтин, эти фиксаторы каль­ция (и магния) закрепляются на коллагеновой матрице. Окружая себя минерализован­ным остеоидом, остеобласты превращаются в остеоциты, цитоплазма которых образует отростки, через гаверсовы канальцы остеоида связанные с соседними остеоцитами. Остео­циты участвуют в локальной перилакунарной деструкции кости и могут влиять на бы­стрые колебания уровня кальция в крови. Однако, основную остеолитическую функ­цию в единицах ремоделирования кости вы­полняют потомки моноцитов — гигантские многоядерные макрофаги костей — остеок­ласты. Остеокласты перемещаются и образу­ют в участках резорбируемой кости, в особых лакунах Хоушипа (Дж.Хоушип, 1820), актив­ный слой, прикрепляясь через специальный адаптер - αvβ3-интегрин - к остеопонтину. Они выделяют на своей активной гофриро­ванной каёмке коллагеназу и маркерный фер­мент — кислую фосфатазу, лизируя минера­лизованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита. Для этого, с помощью спе­циальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы II типа, ими локально созда­ётся зона кислого рН=4 (М.Ф.Холик и со-авт., 1994). Молодой неминерализованный остеоид устойчив к их действию. Повреждён­ная кость при воспалении резорбируется ими и заменяется остеобластами на новую. Моло­дые остеокласты имеют рецепторы парат-тормона и кальцитонина, но на зрелых оста­ются лишь последние. Нет у них и рецепто­ров кальцитриола. Дифференцировка остеокластов зависит от гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фак­тора, ИЛ-6 и парат-гормона.

Остеобласты и остеокласты функциони­руют согласованно, что приводит к обнов­лению всего кальция костей за период, при­мерно, в 5-6 лет. Рост костей в длину зави­сит от энхондрального образования костной ткани на месте метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) — от периосталыюго окостенения.

Костная ткань находится под контролем многих гормонов. Так, СТГ, пролактин, ин­сулин и андрогены способствуют синтезу ос­теоида. Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя дей­ствию кальцитриола в кишечнике и умень­шая почечную реабсорбцию кальция, спо­собствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены способствуют синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как опосредо­ванно через главные регуляторы кальциево­го обмена, так и непосредственно.

Мощными паракринными стимулятора­ми остеогенеза служат различные факторы роста (фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующий и инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через простагландины, такими паракринными регуля­торами, как ИЛ-1, кахексии, лимфотоксин и интерферон-7.

Но решающей остаётся регуляция с помо­щью кальцитонина, кальцитриола и парат-гормона.

Пират-гормон способен осуществлять в организме следующие эффекты, определяю­щие ход вышеописанных процессов:

¨ стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего этот прогормон в активный гормон 1,25-ди-гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-гормона. Он, подобно парат-гормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от паратиреокринина, за­держивает и фосфаты.

¨ активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей (НА. Барникот, 1948). Гормон способству­ет появлению у молодых остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью которой они резорбируют ко­стное вещество, а также, в более отдалён­ные сроки, увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из моноцитов. Гормон стимулиру­ет перилакунарный остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее время показа­но, что активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами, выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно этому, парат-гормон, через остеобластические ре­цепторы, стимулирует и остеогенез. При высоких концентрациях гормона преоб­ладает стимуляция остеолиза, при низких — остеогенеза. Периодические курсовые воздействия небольших доз парат-гормона оказывают анаболический эффект на костную ткань.

В целом, паратиреокринин способствует отрицательному костному балансу, то есть соотношению темпов остеогенеза и остеоли­за, с преобладанием последнего показателем чего служат наблюдаемые при гиперпаратиреозе повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Кальцитриол дей­ствует синергично с паратиреокринином. а 24,25-дигидроксивитамин D (секальциферол) стимулирует остеогенез.

¨ Паратиреокринин уменьшает клиренс кальция и магния в почках. Причина это­го — повышение эффективности реабсорбции кальция (и магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол дей­ствует синергично. Следует учесть, что в проксимальных канальцах реабсорбция кальция под действием паратиреокринина снижается, хотя этот эффект по абсо­лютной величине менее значим, чем дис-тальная активация обратного всасывания.

¨ Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, на­трия, хлоридов и аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон спо­собствует развитию выделительного аци­доза. Кальцитриол вы­ступает частичным антагонистом и час­тичным синергистом паратиреокринина задерживая и фосфат, и кальций.

¨ Увеличение всасывания кальция (маг­ния) в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует аналогично, но, вдо­бавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.

¨ Парат-гормон сильный положительный инотропный регулятор, стимулирующий сердечные, сокращения. Он также повы­шает кровяное давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.