Кальциевый сенсор может модулиро­вать не только быстрый выброс из клеток готового гормона. Установлено, что к каль­цию чувствительны протеазы, разрушающие в норме около 90% образующегося паратиреокринина. Таким образом, изменяя их актив­ность, кальциевый сигнал способен влиять на долговременный пул гормона, через ско­рость его разрушения. При избытке кальция возможна, практически, полная деградация парат-гормона в главных клетках под дей­ствием нейтральных кальций-зависимых протеаз, с секрецией его неактивных С-концевых пептидов.

Клетки паращитовидной железы выраба­тывают также пептид, подобный паратиреокринину и закодированный в 12-й хромосоме геном, произошедшим, вероятно, от общего с паратиреокрининовым геном предше­ственника.

Это убиквитарный пептид, к синтезу ко­торого способны и многие апудоцитарные клетки, и неопластические клоны, а также различные органы плода и взрослого — сосу­ды, плацента, мозг, лёгкие, сердце, молочная железа. Поэтому, основная часть данного паракринного регулятора производитсязапределами собственно паращитовидных же­лез. Именно паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как считали ранее, ответственен за большую часть случа­ев эктопической продукции гиперкальциемических регуляторов. Данный пептид име­ет 141 аминокислоту, первые 30 из которых высокогомологичны соответствующим ами­нокислотам парат-гормона и обеспечивают сходство их биологического действия.

Так как его экспрессия — не редкость при многих апудомах и иных неопластических процессах, с избытком паратирокринин-подобного пептида связывают остеопороз, со­провождающий многие злокачественные новообразования. В норме у взрослых пептид не занят регуляцией кальциевого обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного полипептида приводит к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов крыс. Пептид необходим для роста хондроцитов и задерживает минерализацию хря­щей. Большое значение имеет недавно от­крытый факт, что у животных и человека именно данный пептид обеспечивает транс­плацентарный перенос кальция к плоду, зах­ват кальция молочными железами и насыще­ние им грудного молока. В женском и, осо­бенно, в коровьем молоке этого пептида исключительно много. Возможно, он как-то связан и с сокращениями матки.

Интересной особенностью данного био­регулятора служит его способность подав­лять пролиферацию эпидермиса, причём изучаются его потенциальные антипсориатические свойства. В этой связи вспомним о том, что молочные ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись в косметологии для улучшения вида и свойств кожи. Есть сведения, что данный регулятор необхо­дим для развития волосяных фолликулов и молочных желез (Д.М. Шёбек, Г.Дж. Стрюлер,1997).

Возможно, дефицит этого пептида связан с патогенезом кожного кандидоза у больных с гипофункцией паращитовидных желез.

В дальнейшем изложении роль и функ­ции паратиреокринин-подобного пептида больше не обсуждаются.

Дополнительно, стимулирующую роль в паратироидной секреции могут играть сим­патические β-адренергические нервные воздействия и гистаминергические влияния на Н2-рецепторы. Таким образом, регуляция паращитовидных желез осуществляется, на­сколько известно на данный момент, по парагипофизарному принципу. Впрочем, как и для гормонов, секреция которых подлежит гипоталамической регуляции, имеется циркадный ритм паращитовидной активности, со­гласно которому акрофаза секреции парат-гор­мона наступает после восьми часов вечера. Секреция парат-гормона ночью втрое выше, чем днём и, на протяжении всех суток, имеет импульсный характер. У человека не обнару­жено гипофизарных регуляторов секреции па­ращитовидных желез, но у рыб, которые не имеют отдельных паращитовидных телец, пролактин гипофиза и другой аденогипофизарный паратоподобный гиперкальциемический гор­мон выполняют функции парат-гормона. Ин­тересно, что и у человека парат-гормон и пролактин имеют общие эффекты — например, оба стимулируют активацию витамина D. Име­ются предпосылки к существованию гипоталамо-гипофизарной регуляции функций пара­щитовидных желез и у человека. Ведь паращитовидные железы и аденогипофиз близки по эмбриональному происхождению.

Благодаря вышеописанным механизмам, паращитовидные железы могут осуществлять срочные (выброс готового парат-гормона), отсроченные (синтез гормона de novo) и от­далённые (гиперплазия) аспекты реакции на гипокальциемию.

Активная форма витамина D - кальцитриол - подавляет экспрессию гена парат-гормона, реализуя дополнительную обратную связь в данной системе. Этот эффект не зависит от гиперкальциемии, вызываемой кальцитриолом. Секреция готового парат-гормона ингибируется также через α-адренорецепторы

Время полувыведения парат-гормона из плазмы крови составляет 20-30 мин. и, на­сколько известно, он не имеет существенной связанной с белками плазмы фракции. Интактный парат-гормон подвергается протеолизу в паратиреоцитах и в плазме, причём он расщепляется на короткий амино-конпевой пептид, который высокоактивен (вся био­логическая эффективность человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых 34-х аминокислотах М-конца, а большая её часть — в первых двух аминокислотах), и бо­лее длинный неактивный карбокси-концевой пептид. По некоторым данным, может образовываться также средний пептид. Печень поглощает и разрушает нативный паратиреокринин, но не захватывает средний и С-концевой пептиды - продукты его дегра­дации.

N-концевой пептид парат-гормона имеет очень короткий срок полувыведения из цир­куляции (до 10 мин.), так как инактивируется клетками-мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45% экскретируется с мочой. С-кон-цевой пептид паратиреокринина длительное время циркулирует в крови и в норме на 60% выводится почками. При почечной недоста­точности экскреция С-концевого пептида парат-гормона особенно сильно замедляет­ся, он накапливается в крови и создаёт лож­ное впечатление гиперпаратиреоза, которое, однако, чаше всего не равнозначно избытку биологически активного гормона. Дело в том, что многие иммунологические методы определения парат-гормона, особенно — разработанные давно, основываются на при­менении антисывороток, опознающих его средний пептид или С-конец. Такие методы определяют неактивную форму гормона в сумме с активной. При диагностике нарушений, связанных с парат-гормоном, важно использовать методы, определяющие содержание интактного гормона или же применять двойное определение — с антителами против как N-концевого, так и С-концевого пептидов. Средний и С-концевой пептиды паратиреокринина обладают определённым патофизиологическим действием и расце­нивались, отчасти - преувеличенно, как одни из важных «уремических токсинов».

Им приписывалось нейротоксическое и антигонадное действие (К.Клеемен, Ч. Клеемен,1981).

Парат-гормон (как и его аналог паратиреокринин-подобный полипептид) оба взаи­модействуют с гликопротеидным рецепто­ром на клетках-мишенях, принадлежащим к семейству, ассоциированному с G-белками. Рецептор кодируется в хромосоме 3, имеет более 400 аминокислот и гомологичен ре­цептору кальцитонина (см. выше). Пострецепторная передача от этого рецептора осу­ществляется с участием циклонуклеотид-протеинкиназного посредника, а также фосфолипазы С, инозит-фосфатидов и каль­ция. Дефект данного рецептора приводит к наследственной остеодистрофии Олбрайта. Рассматриваемые здесь рецепторы в изоби­лии представлены в костях и почках, а в ЖКТ, по-видимому, большее значение име­ют не прямые, а кальцитриол-опосредованные эффекты парат-гормона.