Вместе с тем, следует полагать, что и при ГD важны особенности ответной реакции организма, т. е. иммунные механизмы. По-видимому, при ГD, как и ГВ, происходит экспрессия HDAg на мембрану гепатоцита (virus hepatocyte membrane display), "запускающая" каскад иммунных реакций, определяющих иммунный цитолиз инфицированных гепатоцитов. Согласно нашим материалам, при остром ГD изменения Т-лимфоцитарной реакции по своей характеристике близки к сдвигам, наблюдающимся при ГВ. При этом приходится учитывать, конечно, одновременно развивающийся ответ на HBV, а также "фоновый" иммунодефицит у хронических носителей HBsAg при HDV/HBV-суперннфекции.

Косвенным подтверждением значения иммунного ответа является широкий диапазон вариантов течения HDV-инфекции - от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых. Это может в определенной степени зависеть и от генетической неоднородности HDV, наличия мутантных штаммов. Установлено, в частности, что Южно-Американский штамм HDV генетически наиболее существенно отличается от остальных (Purcell R.H., 1994). Вместе с тем это не исключает определенной зависимости различий течения HDV от иммуногенетических факторов. При HLA-фенотипировании показана преимущественная восприимчивость к HDVинфекции у представителей фенотипа HLA-DR2, которым присуща предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (Fazzorn В, et а1., 1994). Имеются также данные о преимущественной частоте развития HDV-суперинфекции у носителей HBsAg, представителей фенотипов антигенов HLA-B35 и В8 (Левитан Б.Н. и др., 1993). Отметим также, что HDV, как и HCV (гл. 9), рассматривают как вирус, способный "запускать" аутоиммунный гепатит (РЬШрр Т. et а1., 1995). У больных ГD находят аутоантитела к базальной мембране гепатоцитов, а также LKM-аутоантитела (Логинов А.С., Раевский С.Д, 1993; Manns М.Р., 1994).

Патоморфология печени.

Как показали сравнительные исследования, морфологические изменения в печени при клинически близких формах ГВ и ГD трудно различимы, каких-либо патогномоничных признаков не отмечено. Для острого ГD, как и ГВ, характерна картина сливного точечного (мелкие песчинки - "sanded nuclei") или мостовидного некроза печени (Могепо А. et а1., 1993). Нередко, особенно при наличии в биоптатах печени HDAg, выявляется эозинофильная дегенерация гепатоцитов при отсутствии признаков выраженной воспалительной инфильтрации. В этом видят одно из подтверждений прямого цитопатического действия HDV. При хроническом течении ГD, в отличие от ГВ, преимущественно выявляются признаки ХАТ. Для хронического ГD характерно также избирательное формирование дополнительных соединительно-тканных септ, соответствующее раннему развитию цирроза печени (Андриуца К.А. и др., 1993). Уже Н.Роррег (1984) подчеркнул, что особенности морфологической картины при остром экспериментальном ГD у обезьян в большей степени соответствуют гистологическим изменениям при ГА с прямым цитопатическим действием вируса, чем при ГВ с иммуноопосредованным лимфотоксическим поражением печени. Аналогичные результаты получены и при исследовании биоптатов печени у больных ГD (Sherlok Sh., Dooley J., 1996). Таким образом, морфологический анализ дополнительно подтверждает прямое цитопатическое действие HDV. С другой стороны, было показано, что высокому содержанию HDAg в ткани печени всегда сопутствуют выраженные воспалительные изменения в портальных полях (Overby L.R., Houghton М., 1994). M.Rizzetto et а1. ( 1993) рассматривает патогистологическую картину поражения печени, развивающегося при HDV-инфекции, как "широкий спектр воспалительных и цитопатических изменений". Возможность и прямого и иммуноопосредованного действия HDV на гепатоциты может служить одним из объяснений преимущественной тяжести течения ГD.

Варианты течения (ко- и суперинфекция).

HDV-инфекция может иметь самое разное течение - субклиннческое и клинически манифестное, легкое и крайне тяжелое, острое и хроническое. Это зависит от многих факторов: развития HDV/HBV-коинфекции или суперинфекции, репликативной активности каждого из вирусов, дозы инфекта, давности заражения, полноценности иммунного ответа и др.

Острый микст-гепатит B+D.

Основная клиническая форма - HDV/HBV-коинфекция. По своим клиническим проявлениям в основном соответствует острому ГВ, что определяет трудности дифференциального диагноза. К отличительным признакам продромального периода относят очерченное острое начало болезни с высокой лихорадкой, в большей степени напоминающее не ГВ, а ГА. С другой стороны, для острого микст-гепатита, как и для ГВ, характерны мигрирующие боли в крупных суставах. При появлении желтухи состояние больных не улучшается, интоксикация нарастает. В фазе желтухи часто сохраняется субфебрильная температура. Особенностью микст-гепатита является возникновение через 2-3 недели от начала заболевания обострения с клиническими проявлениями или ограничивающееся повышением АлАТ. Допускают зависимость такой повторной волны от первичной репликации HDV. При лабораторном обследовании отмечают малохарактерное для ГВ повышение показателей тимоловой пробы. Форма болезни преимущественно среднетяжелая. Течение инфекционного процесса, как правило, циклическое с выздоровлением. Острый HDV/HBV микст-гепатит Sh.Sherlock, J.Dooley (1996) относят к самоизлечивающемуся варианту (self limited benign liver disease). Окончание ГВ определяет и завершение HDV-инфекцин, что подтверждается исчезновением из крови HDV-PHK при еще сохраняющейся циркуляции анти-HDV. Прогредиентное течение микст-гепатита наблюдается у немногих больных. Соответственно, угроза хронизации возникает с примерно той же частотой, что и при остром ГВ.

Острый гепатит D.

При HDV/HBV-суперинфекции острый ГD предшествует хроническому, однако чаще диагностируется уже на этапе хронизации. Вместе с тем, при условии раннего распознования выявляются существенные особенности течения острого ГД: более короткая инкубация, короткий преджелтушный период с лихорадкой, повторной рвотой, болями в правом подреберье, увеличением не только печени) но и селезенки. Желтуха интенсивная, сочетающаяся с выраженными проявлениями интоксикации. Характерна преимущественная тяжесть болезни с нередкой трансформацией в фульминантный гепатит и угрозой летального исхода. К отличительным признакам острого ГD следует отнести также повторные обострения, иногда превышающие по тяжести первую волну. В отличие от микст-гепатита, течение инфекционного процесса чаще прогредиентное с частым развитием хронизации. Об этом свидетельствует стабильное сохранение в крови HDV-PHK. В биоптатах печени) а иногда в крови, обнаруживается HDAg.

У больных HDV ко- и суперинфекцией могут обнаруживаться и маркеры HCV. Такой "тройной" микст-гепатит HBV/HDV/HCV в острую фазу рассматривают как потенциально тяжелое заболевание, которое может обусловить преимущественные темпы хронизации. Наибольшие отличия выявляются при наслоении HCV на острый гепатит D. При количественной оценке содержания HCV-PHK в крови установлено, что у больных микст-гепа-ппом оно оказалось ниже, чем при HCV-моноинфекции. Это позволило допустить, что HDV ингибирует репликацию HCV (Butterworth L.F. et aL, 1996; Liaw F. et al., 1996; Mathurin P. et al., 1996). Однако приводятся в литературе и противоположные наблюдения (Buti М. et al., 1996). Отечественные авторы также отметили высокую частоту хронического HBV/HDV/HCV микст-гепатита у наркоманов (Иванишина В. и др., 1996; Семененко Т. и др., 1996).