Активированные Тγδ вместе с другими клетками природного иммунитета - гранулоцитами. Моноцитами (которые задействуются при помощи цитокинов) первыми вступают в борьбу с патогенами, которые проникают сквозь слизистые оболочки. Спустя некоторое время к защите присоединяются антигенспецифические Тαβ с цитотоксической и хелперной функциями и В-лимфоциты, которые развивают гуморальный иммунный ответ - продуцируют антитела IgA (Рис.6). Слизистые оболочки основное место синтеза антител этого класса.

Рис.6. Димер IgA [1]

1-J-цепь, 2-секреторный компонент

Развитию IgA-ответа в слизистых оболочках способствуют условия микроокружения. Секретированные локализованными в Lamina propria плазматическими клетками IgA транспортируется на поверхность слизистых оболочек, где реализует защитные функции.

Секреторные sIgA защищают слизистые оболочки от патогенов, блокируя сайты связывания их с эпителиальными клетками. Таким образом sIgA выполняют роль первой линии специфической защиты на пути проникновения патогенных микроорганизмов и имеют большое значение для обеспечения невосприимчивости организма к инфекциям, которые ассоциированы со слизистыми оболочками. Дефицит антител этого класса - самая распространенная форма иммунодефицита у европеоидов (1: 700 человек) - обуславливает понижение резистентности к инфекционным агентам, в частности гноеобразующих микроорганизмов, особенно в тех случаях, когда он присоединяется к дефициту определенных субклассов IgG. В защите слизистых, вероятно, могут принимать участия и антитела класса М, поскольку соединенная I-цепью пентамерная молекула IgМ также может выноситься на поверхность эпителия.

Локализованные в слизистых оболочках, в том числе и в перовых бляшках, дендритные и Т-хелперные клетки также принимают участие в индуцировании иммунной толерантности к антигенам, которые попадают per os [2,5].

2. Механизмы, регулирующие образование в слизистых оболочках плазматических клеток, которые продуцируют IgA

Преобразование В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые выделяют IgA, сложный многоэтапный процесс, зависимый от участия Т-лимфоцитов и других клеток, а также от продуцированных ними цитокинов. Эта регуляция касается прежде всего двух этапов на пути преобразования В-лимфоцитов: процесса переключения классов (switching) IgM → IgA, а также процесса остаточной дифференциации В-лимфоцитов в клетке, продуцирующей антитела.

2.1 Регуляция процесса переключения классов

Процесс переключения классов происходит в перовых бляшках, главным образом в куполах, при участии дендритных клеток и Тh-лимфоцитов. Кажется, что ключевую роль в этом процессе относительно синтеза IgA играет цитокинин TGF-β. Переключение классов Ig может быть одноэтапным (IgМ→ IgA), или - реже - двухэтапным (IgМ → IgG, IgG → IgA).

В лимфатических фолликулах перовых бляшек можно выделить две субпопуляции В-лимфоцитов IgA+: малые В-лимфоциты памяти в состоянии покоя со слабой экспрессией рецептора для агглютинина земляных орехов (peanut agglutinin - PNA) и с сильной экспрессией цепи к, а большие лимфобласты в состоянии деления с сильной экспрессией рецептора для PNA и слабой для цепи к. Первые являются непосредственными предшественниками плазматических клеток, которые находят в слизистых оболочках. Роль другого вида клеток изучается. Процесс активации и переключения классов (IgМ → IgA), вероятно, зависит также от вида антигена. Такое свойство имеет LPS.

2.2 Регуляция пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов

Образованные в вышеупомянутых процессах лимфоциты В IgA+, "направленные" (commited) на продукцию антител IgA, подлежат регуляторным влияниям, что приводит к их окончательной дифференциации и продуцирования ними IgA. Из многих исследований выходит, что эти процессы зависимы от Тh цитокинов, прежде всего IL-5 и IL-6. отдельные данные наводят на мысль, что на дифференцировку позитивно влияет также IFN-γ. Посредственное влияние, которое усиливает выделение IgA, придает также IL-1. лимфоциты IgA+ в перовых бляшках преобладают над другими популяциями В-лимфоцитов - их процент в центрах размножения бляшек Пеера равняется 60-70%.

Регуляция дифференцирования лимфоцитов В IgA+, правдоподобно, является зависимой также от клеток, которые имеют рецепторы для фрагмента Fc IgA (FcaR), особенно Т-лимфоцитов. Часть этих клеток ответственны за суппресию продукции IgA на периферии, например Т-лимфоциты FcaR+СD8, изолированы с селезенки. Подтверждено. Что этот процесс происходит при участии освобожденного этими лимфоцитами так называемого фактора, который связывает IgA (IgA binding factor - IgA-BF). Другие по очереди лимфоциты ТссаR+ (фенотипаТh), изолированные в бляшках Пеера, преимущественно усиливали гуморальный ответ IgA. Принято, что местная концентрация IgA, как и отношение В-лимфоцитов к Т-лимфоцитам, может существенно моделировать освобождение факторов, которые тормозят или стимулируют IgA, что на основе обратной связи регулировало бы иммунный ответ в пределах этих антител. Определенную роль в регуляции образования IgA в слизистых оболочках играют контрсуппресивные лимфоциты [2,5].

3. Иммунный ответ в слизистых оболочках

Элиминация патогенных микроорганизмов, которые поступают в слизистые оболочки, обеспечивается преимущественно развитием гуморального иммунного ответа с продуцированием секреторных IgA. В перовых бляшках и других фолликулярных структурах, куда попадает антиген с поверхности эпителия, происходит праймирование нитивных Т - и В-лимфоцитов, активация, пролиферация и детерминация путей следующего их дифференцирования. Продуцированные клетками микроокружения цитокины направляют дифференциацию CD4 Т-клеток в Тх2 и Тх3 и переключение синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами с IgМ-изотипа на IgA-изотип. Переключение изотипа антител, вероятно, индуцирует ТФР-β, которое продуцируется Тх3. Так иногда называют субпопуляцию Т-хелперов, которые локализуются в слизистых оболочках, продуцируют кроме ТФР-β также IL-4 b IL-10 и важные для стимуляции образования IgA-антител В-лимфоцитами слизистых.

Праймированные Т - и В-лимфоциты выходят с перовой бляшки, входят через афферентный лимфатический сосуд в региональный мезентериальный лимфоузел, откуда через грудной проток попадают в кровяное русло, а с кровью в селезенку, где задерживаются на несколько суток (на протяжении которых происходит их дифференцирование), после чего они опять возвращаются в слизистую оболочку (Рис.7) [4].

Рис.7. Развитие иммунного ответа в слизистых оболочках:

ПБ - пеерова бляшка; СП - собственная пластинка слизистой оболочки; I - индуктивная, II - продуктивная, III - эффекторная фаза иммунного ответа.

Кроме клеточного и гуморального иммунного ответов, слизистые оболочки способны к анти-HIV-активности благодаря выделяемым веществам, например некоторым белкам слюны, обладающим ингибиторной активностью в отношении ВИЧ (Табл.1) [1].