Эти результаты указывают на существование обратной положительной связи между опиоидными пептидами, которые действуют через μ-рецепторы и половыми стероидными гормонами, что представляется важным компонентом в сложных регуляторных процессах, которые управляют воспроизводством [176, 202].

В ходе эстрального цикла меняется уровень не только опиоидных, но и других нейропептидов. Так наиболее высокий уровень окситоцина в плазме крови крыс наблюдается в проэструсе. Содержание этого гормона уменьшалось в паравентрикулярных и супраоптических ядрах в проэструсе и эструсе по сравнению с диэструсом и увеличивалось в нейрогипофизе в проэструсе по отношению к эструсу и диэструсу [106].

Концентрация брадикинина, а также мРНК β2-рецепторов брадикинина и самих рецепторов в матке свиньи была наибольшей в эструсе. В матке крыс наибольшее количество β2-рецепторов кинина обнаружено в конце проэструса и эструсе [141].

Обнаружены циклические изменения в концентрации рецепторов ангиотензина II в яичниках: более высокое содержание рецепторов было в эструсе, по сравнению с диэструсом [240].

Циклические изменения уровня гонадотропных гормонов гипофиза по механизму обратной связи приводит к изменениям уровня половых стероидных гормонов. Так, известно, что уровень эстрогенов увеличивается в фолликулярную стадию цикла, достигая максимума, как правило, к середине проэструса, и к началу эструса уровень эстрадиола приближается к уровню, характерному для диэструса. В начале цикла отмечается сравнительно низкая концентрация прогестерона, однако в середине к началу пика ЛГ наблюдается увеличение концентрации прогестерона в плазме крови, после чего его концентрация снижается, но остается более высокой на стадии эструса по сравнению с диэструсом [12, 17, 45].

В регуляцию эстрального цикла помимо гонадотропных гормонов гипофиза, половых стероидных гормонов, опиодных пептидов вовлекаются и другие нейромедиаторные системы. Так, норадреналинэргические нейроны играют значительную роль в стимуляции секреции ЛГ, вызванной кастрацией или эстрогенным возбуждением циклического центра. Дофамин способен стимулировать высвобождение ЛГ за счет активного влияния на нейроны аркуатной области. Серотонинэргические нейроны могут выступать в роли как тормозящих, так и стимулирующих выделение ЛГ факторов [46].

Таким образом, в ходе эстрального цикла происходит изменение уровня гонадотропных гормонов, а также нейропептидов, основная функция которых не связана с половой системой. Интересно отметить, что энкефалины, β-эндорфин, вазопрессин и половые стероидные гормоны, уровень которых определяется гонадотропными гормонами, влияют на формирование и поддержание влечения к этанолу, развитие зависимости и толерантности [19, 74, 88]. Поэтому кажется вполне вероятным, что у самок крыс на разных стадиях эстрального цикла могут наблюдаться отличия в развитии и течении алкогольной интоксикации [5], которые отчасти связаны с функциональными особенностями ферментов, принимающих участие в обмене нейропептидов.

1.2.2. Ферменты обмена нейропептидов на разных стадиях эстрального цикла

В ходе эстрального цикла наблюдаются изменения в уровне регуляторных пептидов, эти изменения связаны с перестройками в функционировании ферментных систем, участвующих в их синтезе и деградации [28, 41]. В связи с этим представляется интересным изучение активности ферментов обмена нейропептидов в ходе эстрального цикла в норме и при различных патологических состояниях, в том числе при острой алкогольной интоксикации.

De Gandarias и соавт. обнаружили, что активность растворимой формы тирозинаминопептидазы существенно увеличивается в гипоталамусе крысы в проэструсе по сравнению с другими стадиями. Активность мембраносвязанной формы не изменялась во всех изученных отделах мозга. Однако было обнаружено значительное повышение активности мембраносвязанной пуромицин-нечувствительной активности в гипоталамусе и гипофизе в проэструсе [126]. При исследовании фронтальной, париетальной, окципитальной коры, обонятельных луковиц, таламуса, гипоталамуса, гиппокампа, амигдалы, стриатума и гипофиза было обнаружено, что лизин- и лейцин-аминопептидазная активность в гипоталамо-гипофизарной системе наиболее высокая в проэструсе; лей-аминопептидазная активность возрастала также и в окципитальной коре. В других исследованных отделах мозга активность фермента не подвергалась изменениям в ходе эстрального цикла [124, 125, 126]. Отмечается, что аргинин-аминопептидазная активность повышалась во всех изученных отделах мозга крысы в проэструсе, относительно диэструса и эструса [128]. Активность аспартатаминопептидазы не изменялась в течение эстрального цикла во всех исследованных отделах мозга [124, 127]. В ходе эстрального цикла наиболее высокий уровень сывороточной окситоциназы у мышей отмечен в диэструсе по сравнению с эструсом и проэструсом [203].

Инъекция 17-β-эстрадиола приводила к умеренному увеличению активности цистеинариламидазы независимо от стадии цикла и эндогенного уровня гормонов. Самая значительная активация фермента в гипоталамусе в ответ на применение прогестерона происходила в такие периоды цикла, когда содержание эндогенного прогестерона было низким. При введении внутрь желудочков головного мозга ЛГ или простогландина Е2 во время различных стадий цикла максимальное увеличение активности наблюдалось в диэструсе. По мнению авторов, цистеинариламидаза, вероятно, играет модулирующую роль в регуляции тонической секреции ЛГ в течение эстрального цикла, но, очевидно, не влияет на ациклическую секрецию ЛГ [187].

Уровень активности пролилэндопептидазы и эндопептидазы-24.15 существенно не изменялся в ходе эстрального цикла, хотя наблюдалась тенденция к снижению пролилэндопептидазной активности во время преовуляторного пика ЛГ. Снижение активности пролилэндопептидазы наблюдалось у овариоэктомированных овец, у которых повышение концентрации ЛГ было вызвано экзогенными эстрогенами по сравнению с контрольной группой овец. Эти данные свидетельствуют о возможном наличии отрицательной обратной связи между активностью пролилэндопептидазы и уровнем эстрадиола. Возможно, что подобная связь существует и между активностью эндопептидазы-24.15 и гонадными стероидными гормонами, так как после овариоэктомии активность фермента в аденогипофизе, медиальных и латеральных преоптических ядрах увеличивалась [105]. Введение ингибитора эндопептидазы-24.15 – N-[1(R,S)-карбокси-3-фенилпролил]-ала-ала-тир-п-аминобензоата не влияло на секрецию ЛГ. Кроме того, введение ингибиторов пролилэндопептидазы – бацитрацина или более специфичного – Z-пропролинала также не вызывало изменений в секреции ЛГ [190].

Обнаружено, что в ГГНС системе мышей экзогенные тестостерон и прогестерон вызывали, в основном, снижение активности КПН и ФМСФ-КП. Изменение активности исследуемых ферментов при введении половых стероидных гормонов зависели от пола животного и времени после инъекции и, практически, не зависели от дозы вводимого гормона. Наиболее существенное изменение активности КПН и ФМСФ-КП при введении тестостерона и прогестерона выявлено в гипофизе и половых железах у животных обоего пола. Минимальное влияние половых стероидных гормонов на активность ферментов обнаружено в гипоталамусе [78, 256].