У самок в стриатуме при введении этанола в обеих дозах в подавляющем большинстве случаев активность ФМСФ-КП повышалась. В стриатуме у самцов также наблюдается увеличение активности фермента через 4 часа после введения этанола в дозе 4 г/кг. Это, по-видимому, подтверждает высказанное нами ранее предположение об участии этого фермента в биосинтезе ряда нейропептидов в стриатуме.

В надпочечниках при введении этанола у самок крыс на стадии проэструса наблюдается уменьшение активности ФМСФ-КП, на стадии эструса – разнонаправленные изменения активности фермента в зависимости от времени и дозы этанола, а на стадии диэструса активность фермента либо не изменялась, либо увеличивалась. Разнонаправленные изменения активности фермента, наблюдаемые не только в надпочечниках, но и в остальных изученных отделах на разных стадиях эстрального цикла, могут приводить к изменению уровня нейропептидов (некоторые из которых определяют развитие влечения к алкоголю). Это может свидетельствовать о различном уровне алкогольной мотивации крыс на разных стадиях эстрального цикла. Так в литературе имеются данные о дифференцированной динамике изменения уровня пролактина, АКТГ, β-эндорфина, мет-энкефалина при введении этанола у крыс с различной предрасположенностью к алкоголю [19]. Эта гипотеза согласуется с данными о том, что у мышей, предпочитающих этанол, обнаружено существенное повышение уровня мРНК АПФ в стриатуме после отмены этанола при хронической алкоголизации по сравнению с животными, отвергающими этанол [265].

Увеличение активности ФМСФ-КП у самцов при алкогольной интоксикации в надпочечниках, где этот фермент, возможно, участвует в биосинтезе энкефалинов, уровень которых увеличивается после введения этанола, подтверждает данные об активации ГГНС при острой алкогольной интоксикации [19, 74].

Обращает на себя внимание очень сильное изменение активности ФМСФ-КП в яичниках при введении этанола по отношению к контрольной группе животных, причем более выраженное в эструсе. В ряде случаев повышение активности фермента после инъекции этанола превышало на 400% контрольные значения, при сравнении активности ФМСФ-КП в яичниках самок крыс, испытавших острую алкогольную интоксикацию, с интактной группой животных это увеличение было еще большим и превосходило активность в последней группе почти на 1200%. Что, вероятно, принимая во внимание возможное участие ФМСФ-КП в процессах деградации фолликула и формировании, а затем и в регрессии желтого тела, а также роль фермента в биосинтезе нейропептидов, может объяснять нарушения эстрального цикла, ановуляцию и другие патологические процессы, наблюдаемые при алкоголизме [64, 81]. В настоящее время важное значение в возникновении гаметопатий придают изменению гормональной регуляции репродуктивного процесса и к вызываемым им нарушениям гаметогенеза и овуляции [73]. Одним из факторов, вызывающих изменение гормонального статуса является этанол. Известно, что введение этанола крысам из расчета 3,6 г/кг существенно увеличивает частоту анеуплоидных гамет (на 25% по сравнению с контролем) [73]. Введение этанола приводит, как правило, к снижению уровня половых стероидных гормонов [2, 64, 65], которые могут оказывать влияние на активность исследуемых карбоксипептидаз [78]. Так, вероятно, инъекция этанола, ведет к снижению уровня прогестерона в организме, что приводит к увеличению активности ФМСФ-КП, более выраженному на стадии эструса, чем на стадии диэструса. Вероятно, это связано с тем, что в диэструсе уровень прогестерона ниже, чем в эструсе [17], поэтому инъекция этанола вызывает более значительное изменение этого гормона именно в послеовуляторной фазе цикла и, как следствие, более существенное изменение активности фермента.

Введение этанола самцам крыс вызывало менее существенные изменения в активности ФМСФ-КП в гонадах: активность фермента возрастала только через 18 часов после инъекции этанола в дозе 4 г/кг. Вероятно, это может свидетельствовать о большей устойчивости пептидэргической системы половых желез самцов к действию этанола, по сравнению с самками.

Данные об изменении активности ФМСФ-КП подтверждают мнение о том, что инъекция этанола является стрессом для животных [19, 74, 86, 88]. Так как она вызывает, как правило, увеличение активности ФМСФ-КП, что может, видимо, приводить к усиленному образованию нейропептидов, запускающих и ограничивающих стресс-реакцию [71, 83]. Кроме того, после инъекции этанола в большинстве случаев происходят изменения, сходные с теми, которые наблюдаются при введении физраствора.

Однако в ряде случаев, например, в проэструсе при введении физраствора активность ФМСФ-КП уменьшается, но введение этанола нивелирует эти изменения, вероятно, нормализуя функционирование пептидэргических систем.

Интересно отметить, что введение физраствора на стадии эструса приводит к снижению активности ФМСФ-КП во всех исследованных тканях, кроме надпочечников. Однако инъекция этанола вызывает противоположные изменения (причем более выраженные) активности фермента по отношению к норме, что приводит к значительному повышению активности ФМСФ-КП относительно контроля. Это, вероятно, связано с особенностями гормонального статуса животных на данной стадии эстрального цикла [17, 45, 247], а также указывает на специфичность воздействия этанола [86].

Внутрибрюшинное введение этанола приводит к увеличению активности КПМ в гипоталамусе у самок на стадии диэструса и у самцов через 0,5 часа после введения этанола в дозе 1 г/кг. Увеличение активности фермента наблюдается также в стриатуме у самок в проэструсе через 0,5 часа после инъекции этанола в дозе 4 г/кг и на стадии диэструса при введении этанола в любой из двух доз. Эти данные согласуются со сведениями о том, что под влиянием острой алкогольной интоксикации увеличивается уровень многих нейропептидов, которые обладают эйфоризирующим, антистрессорным, анксиолитическим действием, а также нейропептидов, активирующих систему негативного подкрепления (проконвульсанты, пептиды, индуцирующие страх, агрессию, дисфорию) [19]. Вероятно, увеличение активности КПМ связано с инактивацией большого количества пептидов, секретируемых из клетки в ответ на введение этанола.

Кроме того, увеличение активности КПМ может усиливать деградацию эндозепина (эндогенный антагонист ГАМК-рецепторов, содержит С-концевой лизин, а, следовательно, может быть субстратом для КПМ), повышенный уровень которого вызывает беспокойство, проконфликтное поведение [72]. Таким образом, видимо, влияя на активность КПМ, этанол может понижать уровень этого нейропептида, что, вероятно, может частично объяснить анксиолитический, антистрессорный эффект этилового спирта [19, 88].

Однако в ряде случаев активность КПМ снижается под влиянием инъекции этанола, что, по-видимому, может способствовать проявлению таких свойств этанола, как анальгезирующий и седативный эффекты, способность вызывать чувство эйфории за счет уменьшения инактивации динорфина А 1-13 и α-неоэндорфина. Тем более, что в гипоталамусе и стриатуме отмечается тенденция к увеличению уровня этих нейропептидов при острой алкогольной интоксикации [243]. Вероятно, механизм, посредством которого этанол проявляет свои специфические эффекты, частично определяется стадией эстрального цикла, в которой пребывает животное.