1.2. ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ

Из всех классов ЛП ПОЛ затрагивает в первую очередь именно ЛНП [14]. ПОЛ в частицах ЛНП - сложный многоступенчатый и еще не до конца выясненный процесс. Постоянно возникающие в животном организме свободные радикалы О-2, HO*2 и НО- гене­рируют образование гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов, триглицеридов (ТГ) и ЭХС ЛНП [14].

ПОЛ – цепная свободнорадикальная реакция. На первых стадиях 92-98 % всех продуктов окисления составляют гидроперекиси, образованию которых предшествует гидроперекисный радикал ROO* (образуется в акте одноэлектронного окисления с появлением сопряженных двойных связей) [Камышников В.С., 2000]. Преобразование липидов в гидроперекиси жирных кислот (ацилгидроперекиси – первичные продукты ПОЛ) приводит к образованию «пор» в мембранах, через которые наружу выходит содержимое клетки и органелл. Первичные продукты ПОЛ неустойчивы и разрушаются. Вторичные продукты ПОЛ: альдегиды, кетоны, спирты и эпоксиды. Продукты ПОЛ способствуют агрегации тромбоцитов, уменьшению синтеза простагландинов, антикоагулянтному действию и разрушению мембран [12].

Трудно точно назвать место, где образуются перекисно-модифицированные ЛНП. По-видимому, значительная часть их образуется в крови в результате окисления липидов в этих комплексах при участии клеток белой крови, генерирующих активные кислородные радикалы. Поскольку гранулоцитарные лейкоциты не проникают в интиму артерий, есть основания полагать, что их участие в окислении ЛНП происходит не в артериальной стенке, а именно в кровотоке. Другая потенциальная возможность перекисной модификации частиц возникает в процессе циркуляции в кровяном русле в результате контакта ЛП с клетками эндотелия. Аналогичной способностью модифицировать ЛНП обладают и другие клетки: ГМК, активированные моноциты и лейкоциты и даже фибробласты. Речь идет, следовательно, о перекисной модификации ЛП, индуцированной клетками [14]. .В образовании мЛНП участвуют так же ферменты, объединенные общим названием липоксигеназы. Нельзя исключить и то, что процесс пероксидации ЛНП может продолжаться и в самой интиме вследствие контакта с другими клетками (макрофагами и др.) и недостатка в интиме АО [14].

Таким образом, множество данных указывает на то, что реакции свободнорадикального окисления липидов являются необходимым атрибутом процесса атерогенеза.

1.3. АТЕРОГЕНЕЗ

Многие исследователи отмечают, что необходимым условием атерогенеза является повреждение стенки сосуда, что приводит к секвестрации и накоплению в интиме фагоцитирующих клеток с последующим их перерождением в «пенистые» клетки. Тот факт, что формирование «пенистых» клеток происходит при инкубации макрофагов только с окисленными или модифицированными («атерогенные ЛНП»), но не с нативными ЛНП, послужил основой концепции, согласно которой, начальным этапом атерогенеза является возникновение окисленных ЛНП, цитотоксичных для эндотелиоцитов и усиливающих адгезию нейтрофилов, что вызывает повреждение эндотелия; захват окисленных ЛНП макрофагами и приводит к образованию «пенистых» клеток, их накоплению в интиме сосудов и в последующем – к формированию атеросклеротической бляшки [20, 33, 37, 38]. Таким образом, свободнорадикальные реакции с участием активированных кислородных метаболитов (АКМ) являются атерогенным фактором, так как вызывают модификацию ЛП (преимущественно ЛНП) плазмы крови; кроме того АКМ и продукты их реакции, в том числе и окисленные ЛП, оказывают цитотоксическое и деструктивное воздействие на клетки и ткани [23, 29], что может лежать в основе повреждения сосудов [16]. Множество экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований позволяют отнести АС к классическим свободно радикальным патологиям [1, 6].

В моноцитах (макрофагах) и в эндотелии сосудов основную роль в поглощении окисленных ЛНП играют не ЛНП-рецепторы, а особые нерегулируемые скэвенджер-рецепторы, (рецепторы – «мусорщики») для модифицированных ЛНП [21]. Общим признаком всех лигандов для скэвенджер – рецепторов является наличие полианионных комплексов («рецептор-липучка»). Скэвенджер – рецепторы связывают только модифицированные ЛНП, и их экспрессия не регулируется внутриклеточным содержанием холестерина [21]. Больше всего скэвенджер – рецепторов выявляется в моноцитах/ макрофагах [34].

Проникновению моноцитов в эндотелиальную стенку предшествует их адгезия на поверхности эндотелия, по-видимому, в ответ на появление в интиме мЛНП и секрецию хемотаксических веществ - хемоатрактантов. Адгезивные молекулы обеспечивают прилипание моноцитов на поверхности эндотелия. Часть проникших в интиму моноцитов/макрофагов подвергается в ней пролиферации [35].

Значительная часть макрофагов после захвата ими мЛНП и накопления в них ЭХС трансформируется в «пенистые» клетки и остается в интиме. Подавляющая часть «пенистых» клеток гибнет, при этом в интиму изливаются накопленные в них ЭХС, ненасыщенных эфиров холестерина и кристаллы моногидрата ХС. Образуются очаговые скопления ХС и создается угроза развития сначала липидных пятен, а затем и атеросклеротических бляшек [13].

Оценивая участие макрофагов в атерогенезе, следует сказать, что эти клетки, захватывая мЛНП, стремятся выжить и покинуть артериальную стенку вместе с захваченными ЛП. Об этом свидете6льствует активация пролиферации макрофагов в интиме при появлении в ней мЛНП и миграция макрофагов из интимы в кровяное русло еще до превращения в «пенистые» клетки. Есть и другие пути избавления стенки сосуда от ХС [13]:

- гидроксилирование ХС и превращение его в более растворимые производные, которые клетка секретирует в окружающую среду.

- усиленный синтез макрофагами аполипопротеина Е и фосфолипидов с последующим образованием дискоидальных комплексов, способных связывать и удалять ХС из клетки.

- гидролиз ЭХС и удаление ненасыщенных эфиров холестерина при участии ЛВП.

- уменьшить содержание ХС и ЛНП в крови могут такие гормоны, как иодтиронины и эстрогены. Иодтиронины индуцируют на уровне транскрибции образование ЛНП-рецепторов и 7a-гидроксилазы печени – регуляторного фермента синтеза желчных кислот из ХС. Эстрогены ингибируют образование последнего фермента, но активируют синтез ЛНП-рецепторов и ГМГ-СоА-редуктазы печени (регуляторный фермент синтеза ХС) [2].

Одним из важных защитных механизмов можно считать действие различных АО, которые являются ингибиторами образования мЛНП.

1.4. АНТИОКСИДАНТЫ В ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

В живом организме функционирует внутренняя система антиоксидантной защиты, представленная ферментами (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионредуктаза) и низкомолекулярными соединениями (тиоловые соединения, мочевая кислота, некоторые пептиды). Помимо этого, многие низкомолекулярные соединения, образующиеся в организме или поступающие с пищей (водорастворимые или жирорастворимые), способны служить в качестве компонентов антиоксидантной защиты клеток, внутри- и межклеточной жидкости (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол, флавоноиды, каротиноиды, и др.). Неферментные АО- низкомолекулярные соединения, перехватчики радикалов и активных кислородных метаболитов. Общим признаком очень многих АО является их способность выступать в качестве донора протона функциональной группы. По строению функциональной группы важнейшие для человека и млекопитающих низкомолекулярные АО можно разделить на соединения, содержащие SH-группы (тиоловые АО) и ОН- группы (фенольные АО) [15].