При раке молочной железы, раке легкого и раке толстой кишки увеличенный уровень коллагеназы типа IV (матриксной металлопротеиназы типа 2, желатиназы A) - один из признаков высокого риска метастазов.

При раке мочевого пузыря повышение уровня коллагеназы типа IV в крови соответствует увеличению массы опухоли [33].

Многие опухоли характеризуются повышенной продукцией коллагеназы I типа, гидролизующей основные компоненты экстрацеллюлярного матрикса и соединительной ткани [35].

Отмечено изменение изоферментного спектра аминопептидазы. При раке легких исчезает изофермент I растворимой аминопептидазы. При злокачественных опухолях печени и желудка появляется новый пик активности фермента [18]. В лейкозных клетках, полученных от больных разными формами лимфопролиферативных заболеваний, обнаружены аминопептидазы по крайней мере двух видов: металло- и SH-зависимые ферменты. В кроветворных клетках была обнаружена аминопептидаза N, главным образом, в популяциях миелоидно-моноцитарного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки, и рассматривалась как маркер этих клеток. Активность лейцил-аминопептидазы (ЛАП) усиливается в ранние сроки после наступления холестаза (механическая желтуха, вызванная злокачественными новообразованиями). Наибольшее усиление активности фермента при закупорке общего желчного протока опухолью, раке поджелудочной железы [1,8,12]. При новообразованиях печени, наблюдается увеличение активности лейцил–аминопептидазы сыворотки. В меньшей степени активность ЛАП увеличивается при метастатических поражениях печени. У 46 % больных с опухолями описано увеличение активности фермента в моче. Но его исследование не имеет диагностического значения при новообразованиях ротовой полости и области шеи [1,26].

На поздних стадиях рака легких может быть выявлено снижение активности АПФ[47,48].

При раке щитовидной железы (РЩЖ) в ткани (операционный материал) наблюдался значительный рост активности сериновых и цистеиновых протеолитических ферментов. Активность сериновых протеиназ при РЩЖ в 6 раз превышала таковую в контрольной ткани. Активность цистеиновых протеиназ при РЩЖ в 6 раз была выше, чем в контрольной ткани. Это послужило основанием для использования данных показателей как дополнительных критериев РЩЖ [35,39].

У женщин со II стадией злокачественного поражения эндометрия исследовалась пептидгидролазная активность сыворотки крови. Исследования, проведенные в разновозрастных группах доноров, не выявили достоверных изменений в активности изучаемых протеиназ. Активность трипсиноподобных протеиназ в сыворотке крови достоверно увеличивалась у онкобольных женщин и имела тенденцию к увеличению с возрастом. Активность лизосомных катепсиноподобных протеиназ в сыворотке крови онкологических больных в 2,5-2,7 раза выше по сравнению с аналогичными показателями здоровых женщин, что может свидетельствовать об инвазивной стадии данного процесса, который характеризуется нарушением целостности здоровой ткани и стабильности клеточных мембран. С другой стороны данный процесс может сопровождаться усилением биосинтеза изучаемых протеиназ или снижением биосинтеза их эндогенных ингибиторов [19,35].

В облученной опухолевой ткани при раке почки было обнаружено, повышение активности ингибиторов сериновых и цистеиновых протеиназ в 4 и 5,5 раз, и снижение ферментативной активности на 74% и 45% для сериновых и цистеиновых протеиназ, соответственно. При сопоставлении активности протеолиза в опухолевой ткани после лучевой терапии и в необлученной опухолевой ткани обнаружено снижение ферментативной активности сериновых и цистеиновых протеиназ. Их активность под влиянием лучевой терапии уменьшалась, составляя всего 7% и 20% от активности до облучения, и после облучения не изменялась, а активность ингибитора цистеиновых протеиназ – увеличивалась в 2 раза [35,59,60].

При злокачественных образованиях толстой кишки активность нейтральных и кислых протеиназ в опухолевой ткани в 1,76 – 2 раза выше, чем в неизмененной ткани кишки. После предоперационного облучения прямой кишки активность протеиназ в облученной опухоли оказывается в 2,8 – 3,58 раза ниже, чем в опухоли не подвергнутой облучению [1,11].

В сыворотке крови онкологических больных (рак легкого, рак молочной железы) исследовали некоторые компоненты калликреин-кининовой системы, а также активность "нейтральных" и "кислых" протеаз и их ингибиторов до и после терапевтического нейтронного облучения. Исследования показали, что предоперационное облучение быстрыми нейтронами на область первичного очага тормозит процессы кининообразования в крови онкологических больных: на 20% снижается уровень калликреина на фоне увеличения содержания неактивного профермента. Общая активность сериновых протеиназ остается неизменной, однако отмечается уменьшение концентрации основного ингибитора калликреина – a2-макроглобулина. На этом фоне повышается активность кининоразрушающего фермента карбоксипептидазы N. Вместе с тем, активность "нейтральных" и "кислых" протеаз после облучения имеет четко выраженную тенденцию к уменьшению, а уровень общей антипротеолитической активности остается практически неизменным. При этом отмечается стабилизация состояния клеточных мембран. Между степенью торможения образования протеолитических ферментов и клинически определяемой регрессией размеров опухоли существует достоверная корреляционная зависимость [35,62].

1.4 Роль оксида азота (II) в онкогенезе

Оксид азота II обладает мультипотентными свойствами, определяемые как цитотоксичностью радикала, так и его коммуникативной активностью. При онкологических заболеваниях эта молекула может проявлять и противоопухолевые свойства, и участвовать в патогенезе неоплазий. NO необходим для обеспечения цитотоксического действия макрофагов на опухолевые клетки [23,42]. Выделяемый макрофагами, NO подавляет опухолевые клетки либо блокируя их железосодержащие ферменты, либо повреждая их клеточные структуры. Вызывая повреждение ДНК, NO включается в модуляцию апоптоза: активирует экспрессию p53, который вызывает задержку деления клеток в фазе G1. В то же время p53 по принципу обратной отрицательной связи подавляет синтез iNOS и таким образом предохраняет трансформированные клетки от гибели. Установлено, что синтез iNOS индуцируется TNFa. Уже через 6 – 12 ч. после действия индуктора NO достигает уровня, при котором начинает сказываться его влияние на опухолевые клетки [24,28]. NO участвует в образовании новых сосудов, что необходимо для удовлетворения потребностей раковых клеток в питании. С другой стороны, вследствие этого улучшается доставка оксида азота в опухолевые клетки. NO, выделяемая эндотелиальными или опухолевыми клетками, может стимулировать процесс инвазии в стенку сосуда, поскольку прикрепление к эндотелию сосудов необходимое звено метастазирования. Радикал обладает дезагрергирующим действием. Поэтому следует ожидать, что усиленный синтез NO подавляет межклеточное сцепление клеток в опухоли и облегчает их распространение по организму. Клеткам с минимальной продукцией NO будет труднее отделяться от первичной опухоли и образовывать метастазы. [42].