Основной проблемой химиотерапии является неспособность цитостатиков полностью уничтожить опухоль в большинстве случаев. Клеточная популяция опухоли весьма гетерогенна, что делает вероятным существование клеточных линий, резистентных к химиотерапии. По мере гибели чувствительных к цитостатикам клеток химиорезистентные штаммы получают избирательное преимущество в росте [7,25,45].

1.1.1 Механизм действия противоопухолевых препаратов

По своему происхождению и механизму действия существующие противоопухолевые препараты делятся на следующие группы:

1. Алкилирующие агенты: хлорбутин, эмбихин, допан, ломустин.

2. Антиметаболиты: метотрексат, меркаптопурин, фторурацил, фторафур.

3. Антибиотики: дактиномицин, блеомицин, рубомицин, адриамицин.

4. Алкалоиды растительного происхождения: винбластин, винкристин, таксол [10,25,30].

По происхождению химиопрепараты можно разделить на синтетические и природные. К синтетическим препаратам относятся алкилирующие агенты и антиметаболиты. К продуктам природного происхождения относят антибиотики и алкалоиды. Противоопухолевые средства способны уничтожать опухолевую клетку (цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную активность (цитостатический эффект) [43,51]. Механизм действия цитостатических веществ основан на их реагировании с молекулами жизненно важных химических соединений, составляющих субстрат клеток (белками, нуклеиновыми кислотами, ферментами), вследствие чего наступает изменение структуры и физико-химических свойств внутриклеточных компонентов, подавление биокаталитических процессов, лежащих в основе обмена веществ, нарушение митотического процесса и гибель клеток [51].

Вещества алкилирующего действия взаимодействуют с нуклеиновыми основаниями двойной спирали ДНК. Они присоединяются к ДНК путем реакции алкилирования – замещения атома водорода нуклеинового основания на метильную группу цитостатика. В результате образуются аномальные пары оснований. Это приводит к прямому подавлению транскрипции либо к образованию дефектной РНК и синтезу аномальных белков.

Антиметаболиты. Структурная или функциональная схожесть с молекулами- метаболитами позволяет им блокировать синтез нуклеотидов и тем самым угнетать синтез ДНК или РНК либо напрямую встраиваться в структуры ДНК и РНК, блокируя процессы репликации и синтеза белков.

Антибиотики. Непосредственно воздействуют на ДНК путем интеркаляции, запускают механизм свободно-радикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур, а также ДНК. Нарушение структуры ДНК ведет к нарушению процессов репликации и транскрипции.

Алкалоиды растительного происхождения. Цитостатический эффект винка-алколоидов обусловлен деполимеризацией тубулина. Процесс клеточного деления останавливается в фазе митоза. Другие препараты способствуют полимеризацию тубулина, вызывая образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления. По-видимому, противоопухолевый эффект проявляемый некоторыми алкалоидами зависит также от подавления ими некоторых других биохимических процессов [10,22,25,30,40,43].

1.1.2 Осложнения химиотерапии

Одна из проблем химиотерапии – токсичность цитостатических препаратов [25]. Применяемые даже в терапевтических дозах химиопрепараты вызывают целый ряд побочных явлений, что связано с их повреждающим действием на ряд органов и систем организма. Невысокая избирательность действия противоопухолевых препаратов объясняется отсутствием качественных отличий в биохимии, темпе роста, способности к репарации после повреждения между опухолевыми и нормальными клетками. Наряду с подавлением ими различных этапов обмена нуклеиновых кислот в опухолевых клетках, они оказывают влияние и на обмен нуклеиновых кислот быстро размножающихся популяций нормальных клеток – иммунокомпетентных, костного мозга, желудочно-кишечного тракта, репродуктивных органов [15,17,25,29,41].

Ряд побочных эффектов сравнительно специфичен для отдельных цитостатиков. К таким побочным действиям относят проявления нейро-, гепато-, кардиотоксичности, нарушения системы свертывания крови, эндокринных органов. Подобные специфические осложнения химиотерапии опухолевых заболеваний зависят от особенностей фармакологических свойств цитостатиков и их метаболизма [15,37].

Нейротоксичность обнаруживается лишь у некоторых противоопухолевых препаратов независимо от их способности проникать через ГЭБ. Проявляется в слабости скелетной мускулатуры, судорожных мышечных сокращений, развитии глаукомы. Имеются данные о нарушениях обмена аланина, лейцина и серина в синапсах [15,17].

Гепатотоксическое действие цитостатиков выражается в разной степени. Наибольшую часть осложнений составляют гепатопатии, не выходящие за пределы отклонений в показателях лабораторных тестов. При длительной цитостатической терапии наблюдаются гипербилирубинемия и гиперхолестеринемия, снижение уровня протромбина и коагуляционных факторов крови. При лечении производными платины гепатотоксичность проявляется в обратимом повышении аминотрансфераз. Антиметаболиты вызывают изменение отдельных функций печени вплоть до желтухи [15,44].

Кардиотоксическое побочное действие в основном присуще противоопухолевым антибиотикам. Отмечают боли в области сердца и нарушение ритма [15,44,49].

Нефротоксичность (характерно для производных платины) зависит от дозы введенного препарата и проявляется повышением содержания мочевины, мочевой кислоты и креатинина в плазме, снижением креатинового клиренса [44].

Алкалоиды наряду с общетоксическим действием влияют на утилизацию глутаминовой кислоты и аргинина, определенным образом действуют на обмен пролина, глутамина, триптофана. Усиливают отдачу гипоксантина, но не тормозят утилизацию клетками аденина. Не вызывают существенных нарушений со стороны печени за исключением уменьшения содержания альбуминов крови. Со стороны почек отмечают уменьшение содержания натрия [44].

Антиметаболиты угнетают гемопоэз, обладают антикоагулянтными свойствами, что проявляется в нарушении свертываемости крови.

Проявление токсичности лимитирует использование противоопухолевых агентов. Развитие осложнений приводит к необходимости снижения дозы цитостатиков или увеличению интервалов между курсами [25,40,43].

1.2 Пептидергическая система организма

1.2.1 Механизм образования активных форм регуляторных пептидов

Активные формы пептидов представляют собой полифункциональную группу веществ, которым отводится важная роль природных биорегуляторов. Это природные или синтетические соединения, молекулы которых построены из остатков -аминокислот, соединенных между собой пептидными (амидными) связями C(O)–NH. Большинство регуляторных пептидов образуется из физиологически неактивных белков-предшественников, путем посттрансляционного процессинга [32]. Секретируемые белково-пептидные продукты синтезируются на мембраносвязанных рибосомах ЭПР. Благодаря наличию на N-конце сигнальной последовательности, состоящей из остатков гидрофобных аминокислот, обеспечивается транслокация пептида через мембраны ЭПР. В полости ЭПР отщепление этой последовательности осуществляется при участии сигнальной пептидазы. Далее процессинг осуществляется в ходе передвижения молекул пропептидов по гранулярному ЭПР, комплексу Гольджи и в секреторных везикулах [14,61].