1.5 Биологически активные полиэлектролиты

Полиэлектролиты находят самое широкое применение в различных областях промышленности и медицины в качестве физиологически-активных веществ, как носители лекарственных форм, иммуностимуляторы, антимикробные препараты и др. [27].

В настоящий момент трудно найти группу материалов, на которую микроорганизмы не оказывают разрушающего действия. Жизнедеятельность различных патогенных микробов вызывает не только нежелательные изменения структурных и функциональных характеристик материалов и изделий, но они также реализуют свое губительное действие внутри живых клеток организма. Кардинальной задачей современной химии биоцидных соединений является повышение эффективности противобактериальной терапии. Для решения этих задач перспективным представляется использование биоцидных полимеров. Полимеры позволяют включать в структуру одной макромолекулы различные биологически активные вещества, отличающиеся механизмом действия на бактериальную клетку, а также обеспечивать транспорт лечебной формулы к бактериальной клетке-мишени. Сорби- руясь на клетке и взаимодействуя с клеточными мембранами, они могут влиять на их функционирование, в частности на барьерные функции, а также создавать более высокие локальные концентрации биоцидного агента на поверхности бактериальных клеток и образовывать на обработанных поверхностях длительно сохраняющуюся полимерную пленку, обеспечивающую пролонгированный биоцидный эффект.

Наибольшая биоцидная активность отмечена у полиэлектролитов, содержащих четвертичные аммониевые группы как в основной, так и в боковой цепи макромолекулы [25-31]. Минимальные концентрации этих полимеров, подавляющие, например, рост стафилококков, составляют 50-250 мкг мл1 [32] .

В работах [33-36] было показано, что диаллильные катионные полиэлектролиты, содержащие четвертичные аммониевые группы, оказывают бактерицидное действие на Treponema pallidum (возбудитель сифилиса).

Японскими исследователями в работах [37,38,39] изучены полимеры четвертичных аммониевых соединений и бигуанидов и исследована их сравнительная антимикробная активность в зависимости от молекулярной массы. Ими выявлено, что полимерные бигуаниды с молекулярной массой 11 900 обладали значительно более высоким бактерицидным действием в отношении золотистого стафилококка по сравнению с мономером и полимерами на основе четвертичных аммониевых соединений с молекулярной массой 14 300.

Поскольку аминогуанидиновые производные значительно эффективнее четвертичных аммониевых соединений, они находят широкое применение в качестве физиологически активных веществ: лекарств, антисептиков, пестицидов [40]. Аминогуанидиновые соединения щироко распространены в природе. К ним относятся: аминокислота аргинин, фолиевая кислота, многочисленные белки и нуклеиновые кислоты, в которые производные амино- гуанидина входят в качестве различных структурных элементов. Аминогуа- нидиновая группировка служит началом многих лекарственных веществ (сульгин, исмелин, фарингосепт) и антибиотиков (стрептомицин, бластици- дин, мильдомицин). Производные аминогуанидина представлены и среди специфических веществ, с помощью которых растения защищаются от атаки микроорганизмов [41].

Первые данные о биоцидных свойствах аминогуанидиновых производных и полимеров на их основе были опубликованы в патентной литературе [например, 38-41]. В указанных патентах описывается применение подобных соединений в качестве инсектицидов и отмечается, что соответствующие соединения особенно активны против грибковых заболеваний на фруктовых деревьях.

К наиболее сильным из известных аминогуанидиновых антисептиков относятся 1,6-бис-4,4-хлорфеноксибигуанидогексин («хлоргексидин») и низкомолекулярный полигексаметиленбигуанидин («вантоцил» или «кос- моцил») [37-40]. 9-3 Так, например, хлоргексидин используется в качестве дезинфицирующего средства в виде солей (гидрохлорида, ацетата, глюкона- та). До последнего времени хлоргексидин широко рекомендовался в виде растворов, мазей, присыпок как эффективное дезинфицирующее средство в хирургии для борьбы с внутрибольничными инфекциями, лечения кожных заболеваний и бытовых целей. Однако следует отметить, что это вещество получают по сложной 4-х стадийной технологической схеме, кроме того, при его синтезе исходным сырьем служит хлорциан, поэтому технологический процесс дорог и опасен.

В России (в ИНХС РАН) был разработан процесс производства полимерного гуанидинового антисептика - полигексаметиленаминогуанидингид- рохлорида (ПГМАГ) («полисепт») [42], исходя из гексаметилендиамина и гидрохлорида аминогуанидина.

Так как аминогруппы аминогуанидингидрохлорида имеют различную реакционную способность, то молекулярную массу и структуру «полисепта» удается регулировать, изменяя условия реакции и содержание гексаметилендиамина в исходной смеси [6, 27]. Так, при сравнительно низких температурах для процесса поликонденсации (120-130°С) в реакцию с гексамети- лендиамином вступают преимущественно одна аминогруппа аминогуанидингидрохлорида, образуя хорошо растворимый линейный олигомер с молекулярной массой (1.7-12.5) х103. При увеличении количества гексамети- лендиамина в реакционной смеси сверх одного моля на 1 моль аминогуани- дингидрохлорида и повышении температуры до 180-200°С в реакцию может вступать третья аминогруппа и образуется разветвленный полимер, который имеет молекулярную массу (20-43) x103.

Различные соли ПГМГ (фосфат, глюконат, сорбат, фторид, сульфат, нитрат, силикат, ацетат, стеарат, олеат, фумарат, сукцинат, адипинат, себа- цинат) были получены при действии различных кислот или их солей на основание или карбонат ПГМГ [6]. Среди указанных полимерных солей наибольшее практическое значение помимо гидрохлорида имеют фосфат и глюконат. По данным, указанным в работе [6], растворы гидрохлорида в концентрации 0.1-0.05 вес.% вызывают гибель грамположительных и грамот- рицательных микроорганизмов: коринебактерий дифтерии (с. Duphtheretiae), золотистого стафилококка (St.aureus), а также St.aibus и St. faekalis, брюшно-тифозной палочки (S.typhi), шигелл Зонне и Флекснера (Shigella Sonnae, Flexneri), кишечной палочки (E.Coli), сальмонелл Бреслау и Гертне- ра (Salmonella th.murum), вульгарного протея (Proteus Vulgarus), синегной- ной палочки (Ps.aeruginosa) в течение 5-25 минут.

По сравнению с другими катионными полиэлектролитами использование гуанидинсодержащих биоцидных полимеров имеет еще одно положительное преимущество. При использовании синтетических биоцидных полимеров следует учитывать их биодеградируемость в живом организме. В случае использования небиодеградируемых синтетических полимеров существенное значение имеет их молекулярная масса, поскольку полимеры с молекулярной массой выше 50000 не могут выводиться через почки, а накапливаются в почечных канальцах, вызывая выраженные токсические эффекты. В этом отношении биоцидный эффект аминогуанидиновых соединений может оказаться физиологичным, т.к. в живом организме имеются ферментные системы, способные вызывать деградацию этих соединений, предотвращая их кумуляцию [43]. Однако, как уже отмечалось, для каждого нового аминогуанидинсодержащего соединения данный факт требует отдельной проверки.