ПРИМЕНЕНИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОГО РЯДА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СТРЕССОРНЫХ РАССТРОЙСТВ

Вместе с тем для коррекции стрессорных расстройств широкое применение в клинической практике нашли транквилизаторы бензодиазепинового ряда, которые, как выяснилось, сами способны нарушать процессы обучения и памяти (Т.А.Воронина, 1992), подавляя тем самым активную адаптацию организма (В.И.Петров, 1997). Кроме того, не всегда принимается во внимание, что использование бензодиазепиновых препаратов должно быть ограничено у данного контингента в связи со склонностью к аддиктивному поведению, а также ситуационному употребление алкоголя, наркотиков, других психоактивных веществ.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИНННОСТИ

Производные 1,4-бензодиазепина

Химическое строение, физические и физико-химические свойства

Производные 1,4-бензодиазепина представляют со­бой группу лекарственных средств, содержащих кон­денсированную систему бензольного и семичленного 1,4-диазепинового колец:

Хлозепид — производное ЗН-1,4-бензодиазепина. Ос­тальные препараты являются дигидропроизводными 1Н-или ЗН-1,4-бензодиазепина, причем дигидропроизвод-ные имеют одну и ту же химическую структуру, которую можно назвать как 2,3-дигидро-1Н-бензодиазепином, так и 1,2-дигидро-ЗН-бензодиазепином:

К данной группе относятся следующие препараты;

В структуре производных бензодиазепина имеется азометиновая группа — C5=4N~.

Все дигидропроизводные содержат при С-2 карбо­нильную группу, которая вместе с атомом азота N-1 об­разует амидную (лактамную) группу.

Препараты данной группы при С-5 содержат фениль-ный радикал, при С-7 — атом галогена (хлор или бром) или нитрогруппу (нитразепам).

Заместитель при С-1 (метильная группа) содержится только у сибазона, а при С-3 — у нозепама (оксигруппа).

Препараты этой группы, за исключением нитразепама и хлозепида, представляют собой белые или белые со слегка желтоватым или кремоватым оттенком кристалли­ческие порошки. Нитразепам — светло-желтого цвета кристаллический порошок; хлозепид — белый или свет­ло-желтый мелкокристаллический порошок. Все лекарст­венные средства данной группы практически нераствори­мы

в воде, трудно растворимы в 95 % спирте, мало — в эфире и хлороформе (сибазон растворим в хлороформе).

Все препараты характеризуются определенной темпе­ратурой плавления.

В электронных спектрах 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензоди-азепин-2-онов обычно имеется три полосы поглощения с максимумами при 200—215, 220—240 и 290—330 нм. Две первые полосы соответствуют возбуждению арома­тических хромофоров. Третью — длинноволновую — по-

лосу относят к азометиновой связи, сопряженной с бен­зольным ядром. УФ-спектрофотометрия используется для идентификации препаратов данной группы и коли­чественного определения в лекарственных формах.

Химические свойства

Кислотно-основные свойства

1,4-бензодиазепины и их дигидропроизводные прояв­ляют слабоосновные свойства (гетероатом азота N-4). При введении в ядро 1,4-бензодиазепинов карбониль­ных и оксигрупп основность их снижается. Феназепам, например, в среде метилэтилкетона ведет себя как сла­бое однокислотное основание (рКв = 12,31 ± 0,05). Ос­новность азота в азометиновой группе сильно снижается за счет сопряжения с кольцом бензола при С-5.

Присоединение протона при взаимодействии с кис­лотой происходит за счет гетероатома азота N-4. Исклю­чение составляет хлозепид, у которого положительный заряд при присоединении протона распределяется по триаде, между гетероатомом азота N-1 и атомом азота метиламиногруппы N-2.

Слабоосновные свойства бензодиазепинов лежат в основе их количественного определения методом кис­лотно-основного титрования в не водных средах.

Бензодиазепины как азотсодержащие основания могут давать реакции с осадочными реактивами. Напри­мер, сибазон образует розовый осадок с аммония рейне-катом в кислой среде:

Методика. 0,05 г препарата растворяют в 2 мл разведенной кислоты хлороводородной, прибавляют 2 мл раствора аммония рейнеката. Образуется розовый осадок, растворимый в ацетоне.

С концентрированными кислотами (серной, хлоро­водородной, хлорной) 1,4-бензодиазепины образуют окрашенные соли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Это испытание используется для идентифика­ции препаратов. С концентрированной кислотой сер­ной сибазон дает в УФ-свете зеленовато-голубую флю­оресценцию, нитразепам — голубую флюоресценцию, феназепам — ярко-зеленую флюоресценцию и желтую окраску.

Методика. К1мл раствора феназепама 3 % для инъекций прибавляют 3 капли концентрированной кис­лоты серной и перемешивают. Раствор окрашивается в желтый цвет. В УФ-свете раствор дает ярко-зеленую флюоресценцию.

Соединения с лактамной группой

проявляют слабокислотные свойства, образуя соли при действии сильных оснований.

Наряду со слабоосновными свойствами сибазон, нозепам и нитразепам проявляют и слабокислот­ные свойства; они реагируют с сильными основания­ми, например с диметилформамидом, образуя соот­ветствующие анионы. Так, сибазон (слабая СН-кис-лота) и нозепам (слабая NH-кислота) образуют соот­ветствующие депротонированные соединения (ани­оны): , „ *

го гидролиза за счет образовавшейся первичной арома­тической аминогруппы образуют соль диазония и затем азокраситель. Реакция диазотирования лежит в основе нитритометрического метода количественного определе­ния производных данной группы, образование азокраси-теля используется для их идентификации и фотоколори­метрического количественного определения. В качестве азосоставляющей применяют фенолы в щелочной среде: > резорцин (красное окрашивание), р-нафтол (оранжево-красный осадок) или ароматические амины в кислой среде: М(1-нафтил)-этилендиамин (красная окраска):

Методика. 0,02 г феназепама нагревают до кипе- , ния с 2 мл разведенной кислоты хлороводородной в те- 1 чение 3 мин и охлаждают. Полученный раствор дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием оранжево-красного осадка (ГФ XI, вьщ 1, с. 159).

Соль диазония, полученную из нитразепама, сочета­ют в кислой среде с N-1-нафтилэтилендиамином; обра­зуется азокраситель красного цвета: