Проблема лекарственной резистентности существенно осложнила этиотропную терапию кишечных инфекций. Особенно демонстративным в этом отношении является пример дизентерии и брюшного тифа. Изучение чувствительности шигелл к антимикробным препаратам в 14 штатах США за период с 1985 – 1986 по 1995 г. показало повышение частоты выделения устойчивых к ампициллину штаммов с 32 до 67%, к ко-тримоксазолу – с 7 до 35% [8]. Значительно возросло число штаммов сальмонелл, в том числе S. typhi, устойчивых к хлорамфениколу, ко-тримоксазолу и ампициллину, причем уровень резистентности может быть очень высоким: минимальная ингибирующая концентрация (МИК) достигает 400 мг/л. Одновременно в ряде регионов отмечается и более тяжелое клиническое течение кишечных инфекций, в частности шигеллеза, что проявляется увеличением продолжительности и тяжести интоксикации и диареи в сочетании с более глубокими деструктивными изменениями в стенке толстой кишки [9]. Для этиотропной терапии кишечных инфекций с учетом лекарственной резистентности в настоящее время успешно используются препараты группы фторхинолонов, эффективность которых при этих заболеваниях очень высокая. Уже внедренные в практику с 1962 г. нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота и аналоги) оказались эффективными при пероральном приеме при дизентерии, вызванной штаммами, устойчивыми к сульфаниламидам и хлорамфениколу. Однако широкое использование этих препаратов способствовало формированию резистентности к ним энтеропатогенов и снижению эффективности. В связи с особенностями фармакокинетики нефторированные хинолоны оказались неэффективными при генерализации процесса, не могли применяться для лечения брюшного тифа и паратифов, несмотря на высокую активность in vitro. Таблица 4. Эффективность перорального приема офлоксацина при брюшном тифе и сальмонеллезах 1)

Число больных	Возбудитель инфекции (число штаммов)	Доза препарата, мг (кратность приема в сутки)	Длительность лечения, дни	Клиническая эффективность, %	Средние (крайние) сроки нормализации температуры, дни
28	S. typhi (21)	200 (2)	8	100*	3,1 (1,6 – 5,3)
	S. paratyphi A (6)
	S. paratyphi B (1)
32	S. typhi (25)	200 (2)	10 – 14		2,8 (1 – 7)
	S. paratyphi B (2)				100*
	S. typhimurium (4)
	S. enteritidis (1)
39	S. typhi (39)	400 (2)	7 – 14	95*	(3 – 7)
12	Salmonella spp.	400 (2)	7 – 14	75**	(5 – 7)
* Элиминация возбудителя коррелирует с клинической эффективностью.
** Элиминация возбудителя в 91% (в 11 из 12) случаев.
1) По данным М. Sabbour и соавт.; D. Tanphaichitra и соавт. – Proc. 3 rd Intern. Symp. New Quinolones, Vanconver, 1990.

За последние 15 лет накоплен большой клинический опыт, свидетельствующий о высокой эффективности фторхинолонов при кишечных инфекциях бактериальной этиологии [1, 4, 10 – 18]. Фторхинолоны высокоэффективны в отношении практически всех возбудителей бактериальных кишечных инфекций, включая штаммы с множественной устойчивостью к бета-лактамам (в частности к ампициллину), хлорамфениколу, препаратам группы ко-тримоксазола. Несмотря на высокую биодоступность, препараты при применении перорально обеспечивают достаточно высокие концентрации в содержимом кишечника, колеблющиеся в пределах 100 – 2500 мг/кг и выше, что на несколько порядков превышает МИК и минимальную бактериостатическую концетрацию фторхинолонов для энтеропатогенов. Препараты создают высокие концентрации в слизистой кишечника и в макрофагах; это особенно существенно, учитывая внутриклеточную локализацию сальмонелл, шигелл, иерсиний, стафилококков. Высокая бактерицидная активность фторхинолонов в сочетании с активностью в отношении полирезистентных штаммов энтеробактерий, высокими концентрациями препаратов в содержимом кишечника и клетках фагоцитарной системы обеспечивают клинический и бактериологический эффект и, как правило, предотвращают формирование бактерионосительства. При генерализованных инфекциях важное значение имеет длительная циркуляция фторхинолонов в организме, хорошее проникновение в органы и ткани и высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Последнее особенно важно при лечении брюшного тифа и паратифов, а также других форм генерализованных сальмонеллезов. Таблица 5. Эффективность фторхинолонов при лечении больных холерой; курс лечения – 3 дня [12, 17,21, 22, в модификации]

Препарат	Число больных	Доза, мг (кратность приема в сутки)	Клиническая эффективность, %	Частота выделения V. cholerae после окончания лечения, %
Ципрофлоксацин	100	250 (2)	100	1
	20	500 (2)	100	0
	20	500 (2)	90	0
	21	250 (2)	90	0
	100	250 (1)	84	0
Норфлоксацин	34	400 (1)	100	0
Ломефлоксацин	68	400 (1)	100	0
Тетрациклин	137	500 (4)	100	0