Нейтропенические пациенты в двух профилактических рандомизированных клинических исследованиях с антисывороткой против мутанта Eschenchia coil J5 не показали клини ческого эффекта В одном из этих исследований пас­сивная иммунизация была достигнута только у половины па­циентов Профилактическое введение поликлонального IgG-иммуноглобулина также не дало у нейтропенических па­циентов после аутологичной трансплантации костного мозга положительного эффекта.

Экспериментальные и клинические данные в большей ме­ре свидетельствуют о большем антитоксическом и защитном действии поликлонального IgM (по сравнению с IgG-препара-том) IgM получил название "ловушки для эндо­токсинов". Антитела против консервативной структуры ядра эндотоксина были изготовлены как в экспериментальных мо­делях, так и в исследованиях с добровольцами Главный защитный эффект этих сывороток находится у этих экспери­ментальных животных в IgM-фракции, хотя эффект виден так­же и тогда, когда используется lgG-фракция Вводя плазму добровольцев, иммунизированных мутантом штамма Eschenchia coil, Ziegler и Baumgartner показали достоверное сни­жение смертности пациентов с грамотрицательной бактерие­мией Но чистый IgG- препарат, полученный из плазмы иммунизированных добровольцев, был эффективен или неэффекти­вен так же, как и IgG неиммунизированных доноров , и не было показано, что он изменил смертность Показано, что способность IgM-антител агглютинировать микроорганизмы такие как например, сальмонеллы в 10 раз выше чем у IgG IgM гораздо эффективнее уничтожал микрорганизмы, так как он в 100-400 раз сильнее активировал комплемент, чем IgG При опсонизации микроогранизмов IgM был в 1000 раз эффективнее, чем IgG

Важным для клинической практики представляется тот факт, что при тяжелых инфекциях уровень всех иммунолобулинов в том числе и IgM может быть сильно снижен В ран­домизированном исследовании, проведенном на хирур­гических пациентах было показано снижение титра иммуноглобулинов на 30% в течение первых трех послеоперационных дней. Во многих исследованиях отмечено, что пациенты, у которых послеоперационный период проходил нормально из­начально имели нормальный уровень IgM который хотя и снижался после операции, но потом возвращался к норме У пациентов с септическими остожнениями уровень IgM был значительно ниже. Исследование на 300 пациентах с разлитым гнойным перитонитом показало, что умершие пациенты имели в начале инфекции достоверно более низкий уровень IgM особенно начиная с 4-го послеоперационного дня и не демонстрировали его повышение на 10-и день.

Представляется очевидным что ряд пациентов имеют дефицит IgM, что, в свою очередь может негативно отразиться на течении инфекции.

Таким образом, замещение IgM может положительно повли­ять на прогноз Сначала эта гипотеза была подтверждена экспе­риментом на крысах с индуцированным перитонитом. Исходя из этого, попытались у1учшить антибактерильную активность стандартных иммуноглобулинов повышением доли IgM и с конца 80-х годов в распоряжении клиницистов имеется препарат пентаглобин содержащий 75% IgG 12% IgM и 12% IgA Наряду с уже упомянутыми механизмами действия свойст­венными IgG и IgM (элиминация бактерий нейтрализация ток­синов) обнаружено, что происходит также модушция генерализованных воспалительных процессов в результате подав­ления агрессивных неспецифически активированных фрагмен­тов комплемента. При этом подавление различными классами иммунопобулинов сцепления СЗ и С4 с целевыми клетками и тканями происходит с различной эффективностью При использовании IgM-обогащенного препарата пентаглобина было показано что он содержит титр антитела против множества грамотрииательных бактерий и защищает под­опытных животных от смерти обусловленной эндотоксинемией и грамотрицательными бактериями Тем самым подтверждается, что IgM является самым эф­фективным антителом при грамотрицательном сепсисе

Во время терапии пентаглобином септических пациентов с нейтропенией бьп показан достоверный подъем IgM- и IgG антител против липида А и Re липополисахарида. После окончания периода терапии иммуноглобулинами соответст­вующие концентрации быстро падали, что указывает на не слишком длительную профилактическую и терапевтическую защиту Но и спустя несколько недель после терапии отмечался повышенный титр антител против эндотоксина что указы­вает на длительное эндогенное производство антител во время аплазии У некоторых пациентов замечены существенные различия в концентрациях антител против липида А и Re липополисахарида. Эти различия могут быть следствием вариаций в знформационном статусе липида А и Re липополисахарида ito ведет к селективной экспозиции эпитопов

Несмотря на то что механизмы благодаря которым препа­раты антител проявляют свои положительные эффекты, пока еще не полностью прояснены и еще неясно, каким образом и могут ли вообще антитела которые in vitro связываются с ядром эндотоксина, проникать через боковые цепочки эндо­токсина и занимать in vivo детерминанту ядра клинические исследования в значительной мере говорят о протективном действии в/в иммуноглобулинов, осо­бенно с повышенным содержанием IgM.

Пациенты с низкими титрами антител более часто демон стрировали эпизоды с лихорадкой и повышенную леталь­ность грамотри нательного и эндотоксинпотожительного септического шока.

На основе этих данных можно предполагать, что терапия пентаглобином благодаря повышенной концентрации IgM- и IgG-антител против ядра эндотоксина обеспечивает высокое защитное действие Так как пентаглобин получают из пула че­ловеческой плазмы он содержит также большие количества антител против иммунодоминантных видоспецифических боковых цепочек эндотоксина, которые должны защищать от гомологичных бактерий. Многие пациенты с сепсисом иммунокомпетентны. Они хорошо реагируют на стандартные антибиотики и кардиова-скулярную поддержку Они дают адекватную воспалительную реакцию которая контролирует инфекцию и элиминирует бактериальные токсины Неадекватный воспалительный ответ на инфекцию может развиться у других пациентов с подавленным в результате терапии стероидами, неитропении, политравмы иммунитетом, генетическим или приобретенным иммунодефицитом У этих пациентов усиление защитных механизмов может поддержать клиренс бактерии и их токсинов и снизить повреждение тканей.

Длительный опыт применения внутривенных иммуноглобу-линов класса IgG и IgM позволяет оценить эффективность препа­ратов Показания и дозировки претерпели за эти годы изменения Пассивная иммунизация наряду с активной прочно заняла свое место. Является неоспоримым что применение иммуноглобулинов при правильном показании, достаточной дозировке и в верно выбранный момент времени может спасти жизнь пациента

Однако антитоксическая и антивоспалительная иммунная терапия сепсиса оказалась труднее чем думали вначале При­чина этого заключается наверняка в том, что мы пока нахо­димся в эмбриональной фазе патофизиологического понимания сепсиса

Литература

1 "Актуальные вопросы сепсисологии “ Материалы научной конференции”, Тбилиси 1997