Первые положительные сдвиги ожидаются на 2-3 месяц лечения, максимальные — через 4-6 месяцев [Трофимова Т.М. и соавт., 1980; Tanchi, 1980]. В случае хорошей переносимости лечение продолжается до 3-5 лет. При повторных курсах (через 1-3 года) Д-пеницилламин активности не утрачивает. Вместе с тем ему свойственен феномен "вторичной неэффективности", когда возникшее поначалу улучшение сменяется обострением болезни. Он встречается примерно у 10% больных.

У 35-40% больных лечение приходится прерывать либо в следствии неэффективности препарата, либо из-за побочных явлений, которые чаще развиваются в первые 4-10 недель. К ним относятся аллергические сыпи на коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства ЖКТ, нефропатия. В связи с этим 1 раз в 2-4 недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую неделю определять количество форменных элементов в крови, включая тромбоциты [Woodland, 1990]. Протеинурия отмечается у 10-15%. Если она достигает 1-2 г/сут., Д-пеницилламин отменяют. Так же поступают при падении лейкоцитов до 3.5·109 г/л и/или тромбоцитов до 80-90 тысяч [Tauch, 1973].

Д-пеницилламин эффективен независимо от серологической характеристики заболевания, но осложнения чаще наблюдаются при серопозитивном, чем при серонегативном РА, соответственно в 56 и 29% случаев [Слободкина Т.А. и соавт.,1989].

Сульфасалозин и салазопиридазин — таблетки по 0,5 г. сульфасалазин был синтезирован более 40 лет назад как противоревматическое средство.но не произвел впечатления и стал использоваться для лечения неспецифического язвенного колита. В конце 70-х годов, после работы McConki [1976, 1978] он вновь привлек внимание ревматологов и быстро приобрел репутацию весьма ценного препарата "второй линии", способного вызвать стойкое подавление клинико-лабораторных показателей активности РА [Барановский П.В., Высоцкий И.Ю., 1989; Stock, 1987, 1987]. По эффективности несколько уступает солям золота, но превосходит таковую Д-пеницилламина и переносится значительно лучше [Treves и соавт., 1989]. Как и при использовании других базисных средств, в ходе лечения сульфасалазином появляется возможность снизить дозу кортикостероидов и НПВП [Neuman и соавт., 1987].

В первую неделю назначается по 0.5 г в день с последующим еженедельным увеличением на 0.5 г до общей суточной дозы 2-3 грамма. Она принимается в 4 приема после еды. Продолжительность лечения 6 месяцев. Ряд авторов отмечает непредсказуемость эффекта препарата: у одних он хороший, у других — не значительный [Bax и соавт., 1986]. Но это можно отнести ко всем базисным средствам. В целом переносимость препарата хорошая. По разным данным, побочные явления возникают у 6-33% больных, но не бывают тяжелыми. Преобладают расстройства ЖКТ, кожные сыпи, реже наблюдается задержка жидкости и еще реже цитопения [Tuves, 1989].

И.Г. Туманова и Я.М. Сигидин [1987] впервые для лечения РА использовали близкий к сульфасалазину отечественный салазопиридазин по 0.5 г 4 раза в день после еды. Клинико-лабораторное улучшение, в большинстве своем значительное, наблюдалось у всех больных уже через 3 месяца лечения и становилось еще ощутимей к концу шестимесячного курса. По впечатлению авторов, салазопиридазин по эффективности превосходит сульфасалазин и Д-пеницилламин. Побочные явления развиваются редко. Они те же, что и у сульфасалазина.

5.2.3. Цитостатические иммунодепрессанты (цитостатики)

Эти препараты, заимствованные из онкогематологии, подавляют пролиферацию разных видов клеток. При иммунных заболеваниях, к которым принадлежит и РА, их главной мишенью становятся ß и Т-лимфоциты, находящиеся в состоянии повышенной пролиферативной активности и потому наиболее чувствительны к данной группе средств.

Цитостатики обладают мощным терапевтическим действием. Их использование дает эффект по крайней мере у 60-70% больных, устойчивых ко всем видам лечения [Астапенко М.Г., 1989]. Однако, потенциальная опасность угнетения костномозгового кроветворения, снижения противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета долгое время сдерживала их применение. Они и сейчас, как правило, назначаются лишь при резистентности к другим базисным средствам и оцениваются как препараты "третьей линии" [Woodland,1990].

Между тем есть ситуации, когда цитостатическим иммунодепрессантам всегда отводилось приоритетное значение: быстрогрессирующий РА, его псевдосептический вариант, наличие висцеритовых васкулитов.

В настоящее время точка зрения относительно места цитостатиков в терапии РА постепенно меняется в сторону расширения показаний и выдвижения их на более передовые позиции, что по-видимому, вполне справедливо. Для этого есть резонные основания.

1. Переносимость цитостатических иммунодепрессантов можно считать можно считать вполне удовлетворительной. Непосредственные (ближайшие) побочные реакции возникают реже, чем при лечении солями золота или Д-пеницилламином [Сигидин Я.А., 1989]. В дозах, достаточных для подавления ревматоидного процесса, необратимое угнетение кроветворения наблюдается редко, в основном из-за пренебрежения регулярным контролем за картиной крови. Чаще развивается умеренная и обратимая нейтропения, не грозящая инфекционными осложнениями. Препарат отменяется только тогда, когда количество лейкоцитов в крови падает до 2,5*109 [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1986]. К тому же в результате клинической селекции были отобраны наименее агрессивные в этом отношении средства. А такой цитостатик, как проспидин, может назначаться и при исходной лейкопении [Бененсон Е.В., и соавт., 1987, 1990].

2. Действительно, иммунодепрессанты способны вызвать хромосомные аберрации, что ассоциируется с увеличением канцерогенного риска в отдаленном будущем. Однако при современной тенденции начинать лечение РА с небольших доз и быстро уменьшать их до поддерживающих вероятность критического снижения противоопухолевого иммунитета маловероятна или минимальна [Сигидин Я.А., 1990]. По крайней мере, повышение частоты злокачественных опухолей у больных РА, леченных цитостатиками, до сих пор зарегистрировано не было [Huskisson, 1990].

При РА были испытаны хлорбутин (лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан), азатиоприн (имуран) и метотрексат. Вследствие высокой токсичности первые два препарата при РА фактически не применялись, тем более что не имеют лечебных преимуществ перед азатиоприном и метотрексатом. Скорее наоборот: например, азатиоприн вызывает ремиссию РА в 6 раз чаще циклофосфамида [Llober, 1987].

Итак, в настоящее время охотнее м чаще всего используется азатиоприн и метотрексат. В последние годы серьезную конкуренцию им составил проспидин.

Азатиоприн — табл. По 0,05 г. Пока является наиболее популярным среди препаратов этой группы. Большие дозы (4-5 мг на кг массы тела), которые применялись раньше, теперь не практикуются. Вначале препарат дается по 100-150 мг в сутки в 2-3 приема. Клинический эффект наступает через 3-4 недели, после чего суточную дозу снижают до поддерживающей: 75-50-25 мг. Лечение под систематическим контролем за картиной крови продолжается в течение 2-3 и более лет.[Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985]. При такой форме дозирования сколько-либо резкого угнетения костного мозга не происходит. У небольшой части больных в первые дни лечения наблюдается тошнота, иногда рвота. По данным В.С. Смоленского и соавт.,[1984], Kriger и соавт.[1981], частота новообразований в группе леченых и не леченых азатиоприном не отличается.