Изучение гемоглобина человека началось с открытия наследственного заболевания – серповидно-клеточной анемии. В 1910г. Херрик обнаружил у студента-негра, страдающего анемией, особую аномалию эритроцитов: они были серповидной формы. Вскоре выяснилось, что такая патология довольно часто встречается у американских негров. Больные страдали от гемолитической анемии, частых болей в кишечнике и скелетных мышцах. Было показано, что больные серповидно-клеточной анемией гомозиготны по гену, который в гетерозиготном состоянии (примерно у 8% американских негров) вызывает гораздо менее выраженное отклонение: присутствие в крови некоторого количества серповидных эритроцитов.

Решающую роль в биохимическом и генетическом анализе этой болезни сыграла работа выдающегося химика Полинга, опубликованная под заголовком «Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание». Он писал: «Данные, имевшиеся к началу нашей работы, указывали, что процесс образования серповидных эритроцитов может быть тесно связан с состоянием и природой гемоглобина в эритроцитах».

Авторы исследовали гемоглобин людей, в крови которых обнаруживались серповидные эритроциты, гемоглобин больных людей и здоровых. В работе использовали самый совершенный в то время метод анализа белков – зональный электрофорез по Тизелиусу. В результате были выявлены значительные различия в электрофоретической подвижности гемоглобина, выделенного из эритроцитов здоровых людей, и гемоглобина, выделенного из эритроцитов больных.

У людей, в крови которых наряду с нормальными имеются и серповидные эритроциты, обнаружено 20-45% аномального гемоглобина, такого же как у больных серповидно-клеточной анемией, остальной гемоглобин был неотличим от гемоглобина нормальных индивидов. Эти данные подтверждали предположение о том, что больные серповидно-клеточной анемией гомозиготны по гену, который находится в гетерозиготном состоянии у людей с признаком серповидноклеточности.

В 1956г. Ингрэму, работавшему в Кембридже, удалось точно определить, чем нормальный гемоглобин отличается от серповидноклеточного. При гидролизе молекулы глобина трипсином, образуется около 60 пептидов, которые были разделены в двумерной системе на бумаге в одном направлении с помощью электрофореза, а в другом – с помощью хроматографии. Этим методом (метод «отпечатков пальцев») удалось показать, что гемоглобин серповидных эритроцитов отличается от нормального по подвижности единственного пептида. При дальнейшем анализе этого пептида выяснилось, что гемоглобин серповидных эритроцитов отличается от нормального только по одной аминокислоте: глутаминовая кислота в определенном положении заменена валином. В молекуле глутаминовой кислоты по сравнению с валином имеется дополнительная карбоксильная группировка. Эта разница в зарядах и обуславливает различия в электрофоретической подвижности нормального и серповидноклеточного гемоглобина. Так было выяснено, что образование гемоглобина S вызвано заменой глутаминовой кислоты на валин в 6-ом положении β-цепи.

Наследование:

Исследования показали, что легкая форма болезни обычно обнаруживается у гетерозигот по данному признаку – иными словами, у тех, кто унаследовал дефектный ген лишь от одного из родителей и передаст его только половине своих возможных потомков. У этих лиц имеется т.н. гетерозиготная серповидно-клеточная анемия (S–A, или A–S). Хотя они сами практически не больны, и могут никогда не заболеть, они все же носители болезни, причем – до проведения специального тестирования – скрытые носители. Самой тяжелой формой заболевания страдают гомозиготы по дефектному гену, т.е. унаследовавшие его и от матери, и от отца; они передадут этот ген всем своим потомкам. Их состояние называют гомозиготной серповидно-клеточной анемией (S–S). Промежуточная форма заболевания встречается обычно у двойных гетерозигот, т.е. лиц, гетерозиготных как по данной, так и по какой-либо другой гемоглобинопатии (например, у них синтезируется гемоглобин C). В таких случаях говорят о болезни S–C или о каких-то сходных состояниях. Исходя из этих данных, генетики, занимающиеся проблемами гемоглобинопатий и в частности СКА, пришли к выводу, что механизм наследования СКА - аутосомно-рецессивный. Такой точки зрения придерживаются все ученые, книги которых были мной проанализированы. Ни в одной из книг мне не встретилось принятое на Кафедре медицинской биологии и генетики УГМА мнение о том, что механизм наследования СКА – неполное доминирование. Мнение об аутосомно-рецессивном наследовании СКА встречалось в книгах таких ученых как Ярыгин В.Н., Ф. Фогель, А. Мотульски, А.П. Пехов, М. Сингер, П. Берг.

Механизм заболевания:

В отличие от всех других замен, эта сильно влияет на растворимость и кристаллизацию гемоглобина в условиях гипоксии. Больные серповидно-клеточной анемией наследуют мутантный ген от обоих родителей и не имеют гемоглобина А. При сравнительно низком уровне гипоксии гемоглобин S у таких больных полимеризуется с образованием пучков и волокон. Аномальные кристаллы гемоглобина нарушают структуру мембраны эритроцитов и обусловливают их серповидную форму. Некоторые из этих клеток остаются необратимо серповидными и преждевременно разрушаются. Серповидные клетки увеличивают вязкость крови и мешают ее нормальной циркуляции в небольших кровеносных сосудах. Вызванная этим гипоксия приводит к образованию еще большего числа серповидных клеток. Возникает замкнутый круг, для которого характерны стазы (замедления кровотока) и эпизодические кризы с болями в животе и скелетных мышцах. Через несколько лет пониженное кровоснабжение часто приводит к некрозу органов, например селезенки, что в свою очередь ведет к их атрофии.

У гетерозиготных носителей, которые имеют один нормальный ген β-глобина HbβА и один мутантный (HbβS), гемоглобин S составляет только 20-45% всего гемоглобина. Клинически такие люди вполне нормальны. Их эритроциты содержат как гемоглобин А, так и гемоглобин S, и по продолжительности жизни не отличаются от нормальных эритроцитов. Серповидноклеточность у таких индивидов сказывается только в условиях гипоксии, например, при нахождении на высоте свыше 3000 метров над уровнем моря.

Серповидноклеточность может проявляться слабее, если в организме помимо гемоглобина S имеется другая редкая форма гемоглобина. Присутствие гемоглобина F в эритроцитах больных с серповидно-клеточной анемией снижает степень агрегации и кристаллизации гемоглобина S, в результате пациенты, у которых гемоглобин F находится в высокой концентрации, имеют слабовыраженные симптомы серповидно-клеточной анемии или не имеют их вовсе. В некоторых случаях присутствие гемоглобина F обусловлено геном, вызывающим постоянный синтез фетального гемоглобина в течение всей жизни. В целом, существует обратная корреляция между количеством гемоглобина F и остротой симптомов серповидно-клеточной анемии. Таким образом, любое увеличение количества фетального гемоглобина приводит к ослаблению клинических симптомов серповидно-клеточной анемии.

Распространение: