Другим геном, транскрипция которого усиливается Р53, является gadd 45. Показано, что экспрессия этого гена возрастает в клетках, подвергнутых ионизирующей радиации.

Два гена – bcl‑2 и Ьах, чувствительные к Р53, регулируют разрушение клеток путем апоптоза. Однако присоединение к регуляторному участку Р53 прекращает экспрессию гена bcl‑2, являющегося ингибитором апоптоза, и активирует ген bах, который стимулирует апоптоз.

Белок Р53 увеличивает экспрессию гена тромбоспондина, который кодирует белок, препятствующий росту кровеносных сосудов в опухоли – ангиогенезу и, следовательно, предотвращающий метастазирование.

Центральная роль Р53 в регуляции метаболизма клетки объясняет, почему частота мутаций в гене этого белка особенно велика. Так, у людей мутации в этом гене обнаружены практически во всех типах опухолей. Они наблюдаются в 70% случаев рака толстой кишки, 56% рака легкого и 40–45% случаев рака яичников, пищевода, поджелудочной железы, кожи и желудка.

Таким образом, согласно современным представлениям, инактивация, амплификация или накопление мутаций в генах, кодирующих белки, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза, включение механизма поддержания длины теломер создают предпосылки для трансформации и иммортализации клеток.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА. ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ

Одним из направлений в развитии диагностики онкологических заболеваний является поиск и создание методов выявления индикаторов опухолевого процесса – опухолевых маркеров.

Опухолевыми маркерами (ОМ) называют соединения: белки, биологически активные пептиды, гормоны, ферменты и метаболиты, которые синтезируются раковыми клетками либо клетками нормальных тканей в ответ на развитие рака. Они должны синтезироваться только в организме опухоленосителя и отсутствовать в нормальных клетках, так как являются продуктами аномальной экспрессии генома раковой клетки. ОМ, как правило, обнаруживают в крови или других биологических жидкостях организма и используют для скрининга населения на носительство опухоли, как прогностический фактор, для оценки состояния пациента в клинической стадии и мониторинга в ходе лечения, а также в целях обнаружения рецидивов болезни.

Согласно современной классификации, ОМ делят на три основные группы:

* первичные опухолево-ассоциированные;

* вторичные, продуцируемые опухолью (специфические и неспецифические);

* вторичные, индуцируемые опухолевой болезнью.

Эта классификация не лишена недостатков, так как одно и то же соединение может синтезироваться клетками опухоли и вырабатываться нормальными клетками органа в ответ на опухолевую инвазию.

Значимость ОМ оценивают по следующим критериям:

1) диагностическая чувствительность; характеризует способность теста выявить заболевание у больного

2) специфичность; характеризует способность теста давать отрицательный результат в группе здоровых

3) эффективность. характеризует способность различать опухолевые и неопухолевые заболевания

Современные биохимические и иммунологические методы позволяют выявить неоплазму, когда число опухолевых клеток достигает 109–1010, а уровень секретируемого опухолью маркера от 1 до нескольких фемтомолей на 1 мл биологической жидкости. Следует отметить, что большинство известных в настоящее время ОМ не отвечает этим критериям. Почти во всех случаях при ряде таких патологических состояний, как воспалительные заболевания печени, поджелудочной железы и легких, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркера.

В клинической практике наиболее часто используют такие онкофетальные белки, как

- раковый эмбриональный антиген,

- α-фетопротеин (АФП),

- плацентарные белки (хорионический гонадотропин β-HCG,

- плацентарная щелочная фосфатаза и др.),

- дифференцировочные антигены лимфоцитов: тканевый полипептидный специфический антиген или тканевый полипептидный антиген.

К ОМ, появляющимся в организме больного в ответ на развитие опухолевого процесса, относят белки острой фазы воспаления, ферритин, церулоплазмин, гаптоглобулин, С-реактивный белок, изоформы ЛДГ и креатинкиназы и ряд др.

ХИМИОТЕРАПИЯ

При обнаружении опухоли или на более поздних стадиях онкологического заболевания используют химио- и радиотерапию, а также симптоматическое лечение. Очень важным является возможно более полное хирургическое удаление неоплазмы.

К лечебным мероприятиям, нашедшим применение в клинической практике, предъявляется два основных требования:

- оказывать цитостатический (предотвращающий пролиферацию)

- оказывать цитотоксический (уничтожающий опухолевые клетки) эффекты.

Однако химиотерапия прекращает синтез ДНК и клеточное деление по механизмам, общим для всех клеток, отсюда ее токсичность и многочисленные побочные эффекты. Успех лечения связан с большей чувствительностью к лекарственным средствам неопластических клеток по сравнению с нормальными, неизмененными клетками и отражает компромисс между эффективностью в отношении опухоли и токсичностью для здоровых тканей.

В химиотерапии используют

- алкилирующие агенты: цисплатин, мелфалан, циклофосфамид и др., вызывающие поперечные сшивки в нитях ДНК;

- антиметаболиты: цитозин арабинозид, гидроксимочевина, метотрексат, ингибирующие синтез нуклеиновых кислот и нуклеотидов,

- антибиотики: блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, интеркалирующие между азотистыми основаниями ДНК и вызывающие хромосомные разрывы и фрагментацию макромолекул;

- некоторые растительные продукты, интерферон, аспарагиназу и антагонисты половых гормонов.

Однако до настоящего времени химиотерапия во многих случаях остается малоэффективной.

Главная причина низкой эффективности химиотерапии – множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), которая развивается у больного в ответ на многократное введение хи-миопрепарата. МЛУ является результатом суперэкспрессии Р-гликопротеина (Р170) и ряда глутатионзависимых ферментов, осуществляющих детоксикацию лекарственных средств. Р170 – это энергозависимый трансмембранный насос, он за счет энергии АТР осуществляет «откачку» противоопухолевых препаратов из раковых клеток и препятствует их накоплению в цитотоксических концентрациях.

Практика показала, что лечение одним лекарственным препаратом, за редким исключением, не способно привести к исцелению. Как правило, химиотерапию сочетают с радиотерапией, вызывающей в облученной ткани индуцированные свободными радикалами разрывы нитей ДНК и апоптоз. Перспективным направлением стала фотодинамическая терапия, стимулирующая разрушение опухоли воздействием введенных в опухоль веществ, которые переводят в активированное состояние с помощью излучения лазера.

Вселяющим новые надежды на успех в лечении рака стало создание разных моделей направленной доставки химиопрепаратов в пораженную ткань с помощью антител к антигенам опухолей, фетальных белков и факторов роста к их рецепторам, которые суперэкспрессированы на плазматической мембране раковых клеток.