Мощная протеаза катепсин В в трансформированных клетках располагается не в лизосомах, как во всех нормальных клетках, а в плазматической мембране и помогает этим трансформированным клеткам покинуть родительскую ткань. Существенную роль в малигнизации клеток и их метастазировании играет семейство металлопротеиназ, отдельные представители которого экспрессируются в разные периоды развития неоплазм и участвуют в деградации компонентов межклеточного матрикса.

К факторам, способствующим движению метастазирующих клеток по сосудистому руслу, относятся белковые миграционные факторы, тромбоциты и фрагменты межклеточного матрикса, которые, образуя надмолекулярные комплексы с клетками опухоли, обеспечивают транспорт и прикрепление к базальной мембране в органах-мишенях. Однако лишь одна из 10 000 метастазирующих клеток достигает места новой локализации, большинство разрушается в кровотоке макрофагами и природными клетками-киллерами, или NK‑клетками (natural killer-cells).

Для большинства опухолей характерна определенная тропность процесса: метастазы появляются не в любых, а в «излюбленных» данной формой местах. Так, рак предстательной железы, как правило, дает метастазы в кости, рак молочной железы и легкого – в мозг, а рак прямой кишки– в печень. Выбор органа-мишени обусловлен специфическим взаимодействием углеводных компонентов плазматической мембраны опухолевой клетки со структурами олиго- и полисахаридов, находящимися на поверхности эндотелиальных клеток. Однако взаимодействия между углеводами слабы, и клетка окончательно прикрепляется к стенке сосуда за счет связей, образованных интегринами.

ИЗМЕНЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Опухоль, развивающаяся в организме человека, оказывает постоянное и по мере прогрессирования все более усиливающееся воздействие на обмен веществ, вызывая в итоге нарушения гомеостаза, не совместимые с жизнью.

На относительно ранних этапах опухолевого роста происходит, как считают некоторые авторы, анемизация организма, т.е. недостаточное снабжение тканей кислородом. Этим объясняется повышенный расход глюкозы, а как следствие этого – стимуляция фосфоролиза гликогена в печени, увеличение глюконеогенеза, мобилизация триацилглицеринов (TAG) и образование кетоновых тел. Повышение концентрации липидов в крови ухудшает вязкостные свойства крови и еще больше увеличивает дефицит кислорода. В организме больного развивается также дефицит витаминов, в частности С и Е, являющихся антиоксидантами и снижающими явления перекисного окисления липидов (ПОЛ). Рост опухоли сопровождается увеличением содержания продуктов ПОЛ и повреждением структуры мембран.

Развитие рака и возникающие при этом гипоксия и самоподкисление опухоли изменяют функционирование эндокринной системы: способствуют возникновению резистентности к инсулину и реактивной гиперинсулинемии, гиперпродукции АКТТ, пролактина, тиреотропина и глюкокортикоидов. Последние, стимулируя глюконеогенез из тканевых белков, неблагоприятно воздействуют на клетки иммунной системы, вызывая их деструкцию по механизму апоптоза, что приводит к стойкой иммуносупрессии. В период максимального роста опухоли в тимоцитах и Т-лимфоцитах селезенки ингибируется синтез ДНК на уровне синтеза предшественников – дезок-сирибонуклеозидтрифосфатов.

В центре неоплазмы часто возникают участки некроза, продукты которого всасываются в кровь и разносятся по организму, вызывая повышение температуры тела и другие проявления общей интоксикации.

ФАКТОРЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Около 80% случаев рака у людей являются результатом воздействия факторов окружающей среды, под которыми понимают стиль жизни (курение, производственные контакты с канцерогенами), пищевые продукты (зерновые, зараженные плесенью Aspergillus flavus, пищевые добавки, содержащие нитриты и вторичные амины), заболевания, увеличивающие риск развития опухолей: так, цирроз печени в ряде случаев ведет к развитию гепатоцеллюлярной карциномы, а язвенный колит – аденокарциномы толстой кишки и т.д. Склонность к опухолеобразованию может стимулироваться возрастом и наследственными изменениями генома. Например, предрасположенность к ретинобластоме или множественному полипозу толстой кишки наследуется как аутосомио-доминантный признак, а нестабильность хромосомной ДНК – как аутосомно-рецессивный.

Физические, химические и биологические воздействия, вызывающие трансформацию клеток, называют канцерогенными воздействиями. К ним относят:

• рентгеновские, γ иУФ-лучи, которые оказывают как прямой повреждающий эффект на структуру ДНК за счет появления разрывов в нитях и нарушений в структуре азотистых оснований» так и непрямой, вызванный действием на макромолекулы свободнорадикальных форм кислорода, образующихся в тканях под воздействием облучения;

• химические вещества: полициклические ароматические углеводороды [бензо(а) пирен, диметилбензантрацен и др.}, ароматические амины и аминоазосоединения (2‑нафтиламин, 2‑ацетиламинофлуорен), нитрозамины и амиды, афлотоксины, некоторые лекарственные препараты, являющиеся алкилирующими или ацилирующими агентами: циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол и др. Большинство из указанных соединений сами по себе не являются канцерогенами, но превращаются в них, подвергаясь в печени воздействию ферментов универсальной системы детоксикации ксенобиотиков (рис. 3.3). Образуются эпоксиды, свободные радикалы, ионы карбония или катионы, активные электрофильные группы которых взаимодействуют с нуклеофильными центрами в молекулах ДНК, РНК или белков, нарушают функционирование генетического материала и вызывают возникновение неоплазм;

• ДНК- и РНК-содержащие вирусы, которые встраиваются в клеточный геном и экспрессируют гены и белковые продукты, вызывающие неопластическую трансформацию. Такие гены стали называть онкогенами.

Данные о роли вирусов в развитии опухолей были получены в начале XX столетия. Так, в 1908 г. V. Ellerman и O. Bang вызвали лейкоз у кур воздействием бесклеточного экстракта из опухолевых клеток, а в 1910 г. Rous описал первый онкогенный вирус, способный инициировать саркому у кур. В 1968 г. Л.А. Зильбер сформулировал вирусно-генетическую теорию возникновения неоплазм под действием онкогенных вирусов. Вирусный канцерогенез первоначально был описан только у птиц и животных. В последнее время получены данные об участии вирусов в развитии некоторых опухолей у человека: ДНК-содержащего вируса Эпштейна – Барр в развитии лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы, ДНК папилломавируса – рака кожи и гениталий; РНК-содержащих вирусов: иммунодефицита человека HIV в возникновении сарком, Т-клеточного лимфотропного вируса HLTV 1 как причины некоторых видов Т-клеточных лимфом и лейкемий и др.

ДНК-содержащие вирусы частично или полностью встраиваются в клеточный геном человека, экспрессируют вирусные гены и образующиеся белки в ядре, нарушают реализацию клеточной программы. Так, Т-антиген вирусов SV40 и полиомы, Е7 вируса папилломы человека связываются и инактивируют белки-репрессоры опухолей Rb и / или р53.