Миграцию регулирует ряд факторов, как эндотелиального, так и лейкоцитарного происхождения

Миграция лейкоцитов зависит от присутствия молекул адгезии на поверхности как эндотелия, так и лейкоцитов, от подвижности самих клеток и от наличия хемотаксических агентов. Для объяснения сложного и изменчивого характера клеточной миграции необходимо учитывать множество влияющих на нее факторов. К ним относятся:

• характер активации мигрирующих лимфоцитов или фагоцитов: экспрессия молекул адгезии и их функциональная аффинность варьируют в зависимости от типа клеток и от того, активированы они антигеном, цитокинами или межклеточными взаимодействиями;

• типы молекул адгезии, экспрессируемых сосудистым эндотелием: они определяются тем, в какой анатомической области проходит сосуд и был ли эндотелий активирован цитокинами;

• присутствие специфичных хемотаксических молекул и цитокинов в тканях: для разных популяций лейкоцитов характерны различные специализированные рецепторы, поэтому каждый хемотаксический агент избирательно привлекает только определенный тип клеток.

Прежде чем рассматривать участие молекул адгезии в лейкоцитарной миграции, необходимо познакомиться с их разнообразием и межклеточным распределением.

Молекулы межклеточной адгезии

Молекулы межклеточной адгезии - это связанные с плазматической мембраной белки, которые обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом. Часто это молекулы, пронизывающие мембрану и присоединенные к цитоскелету; с их помощью клетки при движении могут подтягиваться к другим клеткам или перемещаться по внеклеточному матриксу. Во многих случаях отдельная молекула межклеточной адгезии способна взаимодействовать не с одним, а с несколькими лигандами, для чего служат разные, участки связывания. Хотя связывание индивидуальных молекул адгезии со своими лигандами обычно происходит с низким сродством, авидность взаимодействия может быть довольно высокой, за счет того что молекулы адгезии расположены на поверхности клеток компактными "пятнами", или кластерами, и образуют участки многоточечного связывания.

Адгезия клеток одного типа к клеткам другого типа может изменяться в результате увеличения числа молекул адгезии на клеточной поверхности либо при изменении их аффинности и/или авидности. Существуют два механизма увеличения числа молекул адгезии на поверхности клеток: у многих клеток большие запасы этих молекул хранятся во внутриклеточных везикулах, которые способны через несколько минут после активации устремляться к поверхности цитоплазматической мембраны; другой механизм состоит в синтезе таких молекул de novo и переносе их на поверхность.

Число известных молекул межклеточной адгезии, имеющих значение для лейкоцитарной миграции, ошеломляюще велико. Тем не менее, все их можно распределить по четырем семействам структурно родственных молекул. Миграция клеток - это сложный процесс, в котором на разных стадиях принимают участие несколько наборов молекул адгезии.

Некоторые эндотелиальные молекулы адгезии относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству.

К суперсемейству иммуноглобулинов принадлежит ряд молекул адгезии эндотелиальных клеток, в том числе молекула межклеточной адгезии 1 типа и 2 типа, молекула адгезии сосудистого эндотелия I типа и молекула адгезии ВЭВ лимфоидных образований в слизистых оболочках, названная ранее адрессином I типа - MAdCAM-l. Экспрессия этих молекул на эндотелии сосудов может быть постоянной или индуцибельной. ICAM-1 имеет пять внеклеточных доменов, из которых два Н-концевых структурно гомологичны двум внеклеточным доменам ICAM-2. В составе VCAM-1 шесть внеклеточных доменов; эти же данные присутствуют в структуре MAdCAM-l.

В адгезии лейкоцитов к эндотелию и внеклеточному матриксу участвуют интегрины.

Интегрины - это обширная группа молекул межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности различных клеток, в том числе лейкоцитов. Все белки, входящие в это крупное семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидных цепей; обе цепи пронизывают клеточную мембрану. Семейство интегринов делят на три основные подсемейства по типу в-цепи. Тип б-цепи, соединенной с в-цепью, оказался не так важен для функциональной активности, как предполагали первоначально. В основном в-интегрины участвуют в связывании клеток со структурами внеклеточного матрикса, в2-33феГсМ33З - в адгезии лейкоцитов к эндотелию или другим клеткам иммунной системы, а в^-ЗЗфефсЗЗх - в слипании тромбоцитов с нейтрофилами в очагах воспаления или местах повреждения сосудов. Из этой простой схемы имеется, однако, несколько исключений и, кроме того, описаны дополнительные в-цепи. Каждая в-цепь может ассоциировать с одной из различных а-цепей, в результате чего образуются разнообразные молекулы адгезии. Способность интегринов связываться со своими лигандами зависит от двухвалентных катионов. Например, LFA-I в норме экспрессирован на лейкоцитах в низкоаффинном состоянии, но при повышении концентрации Mg2+ становится высокоаффинным. При повышении концентрации Са2+ интегрины на поверхности клеток перераспределяются, формируя высокоавидные "пятна".

Селетины - группа лейкоцитарных и эндотелиальных молекул межклеточной адгезии, которые связываются с углеводами

Группа селектинов включает Е-селектин, Р-селектин и L-селектин, экспрессируемые на эндотелии, тромбоцитах и некоторых типах лейкоцитов соответственно. Молекулы селектинов пронизывают мембрану и имеют ряд внеклеточных доменов, гомологичных доменам регуляторных белков комплемента, например фактору Н.

Внеклеточная часть их молекул содержит также домен, близкий по структуре рецептору для фактора роста эпидермиса, и Н-концевой домен, обладающий лектиноподобными свойствами, т.е. связывающий углеводные остатки. Соответственно этому в состав лигандов, с которыми связываются селектины, входят углеводы.

Лиганды селектинов - это углеводные компоненты различных гликопротеинов лимфоцитарной и эндотелиальной поверхности

Углеводные лиганды для селектинов встречаются в структуре разнообразных белков. Так, многочисленные О-связанные углеводные остатки, которые служат лигандами для лимфоцитарного L-селектина, содержит гликопротеин Sgp-200, экспрессируемый на эндотелии ВЭВ. L-селектины могут также связываться с углеводами в составе MAdCAM-l, который экспрессирован на эдотелии ВЭВ лимфоидных образований в слизистых оболочках. Эти гликопротеины, названные в соответствии с их функцией сосудистыми адрессинами, присутствуют главным образом на клетках ВЭВ в лимфоидных тканях, но могут быть индуцированы при хроническом воспалении и в других участках организма.

Е - и Р-селектины, экспресспруемые на активированных эндотелиоцитах, связываются с сиалированной формой углеводной детерминанты Lex, ассоциированной с белком CD 15, который присутствует на лейкоцитах многих субпопуляций. В результате этого связывания движение лейкоцитов с током крови прекращается н наступает первая фаза миграции.

Механизмы клеточной миграции