Введение

В норме лейкоциты, циркулирующие с кровью, мигрируют по всем тканям организма, но при этом каждая их популяция имеет свой особый характер миграции. Кроме того, путь миграции зависит от стадии дифференцировки и уровня активации клеток:

• фагоциты, в том числе нейтрофилы и моноциты, покинув костный мозг, мигрируют в те периферические ткани организма, где имеются очаги воспаления; для нейтрофилов это путешествие в одном направлении, но моноциты, превратившись в макрофаги, могут вернуться во вторичные лимфоидные ткани и функционировать там в качестве антигенпрезентирующих клеток:

• непримированные лимфоциты мигрируют из тимуса и костного мозга во вторичные лимфоидные ткани; после активации антигеном Т-клетки стремятся проникнуть в очаг воспаления, тогда как В-клетки и Т-клетки иммунологической памяти расселяются по соседним лимфоидным органам и образованиям.

• дендритные клетки, в частности кожные клетки Лангерганса, представляют собой потомство костномозговых стволовых клеток, заселившее вторичные лимфоидные ткани; захватив антиген, они могут мигрировать в регионарные лимфоузлы, чтобы презентировать его Т-клеткам CD4+. Миграция лимфоцитов позволяет каждой "горстке" лимфоцитов, специфичных к какому-либо отдельному антигену, встретиться именно с ним. Пути оттока лимфы и перемещения клеток обеспечивают встречу лимфоцитов, АПК и поступающего из инфицированных и воспаленных тканей антигена в лимфатических узлах; антигены, проникшие в кровоток, задерживаются селезенкой. Во вторичных лимфоидных тканях происходит первоначальная клональная экспансия антигенспецифичных лимфоцитов, после чего они поступают в циркуляцию через выносящие лимфатические сосуды. Дальнейшая миграция их из кровотока зависит от экспрессии на клетках эндотелия молекул адгезии; например, при появлении таких молекул на эндотелии в очаге воспаления их распознают рецепторы активированных лимфоцитов или фагоцитов и в результате там и накапливаются эти клетки. Весь комплекс реакций, возникающих в тканях в ответ на повреждение или инфекцию, назван воспалением. Для воспаления характерны три основных признака:

• усиленное кровоснабжение воспаленной области, способствующее доставке в нее лейкоцитов и растворимых компонентов плазмы;

• повышенная проницаемость капилляров и вследствие этого экссудация белков плазмы, необходимых для сдерживания инфекции;

• усиленная миграция лейкоцитов.

При иммунологической реакции на антиген различные популяции мигрирующих клеток появляются в ткани, как правило, поочередно. Тип клеток, присутствующих в каждый данный момент, преобладание тех или иных и время появления - все это зависит от природы антигена и от участка организма, где развертывается иммунологическая реакция. Обычно первыми в очаг острого воспаления, вызванного инфекцией, прибывают нейтрофилы, преобладающие затем в нем в течение нескольких суток. На вторые сутки в очаг начинают поступать мононуклеарные фагоциты и лимфоциты. Позже прибывают обычно Т-клетки CD8+ и немногочисленные В-клетки. Обратное развитие острой реакции зависит от того, удалось ли организму освободиться от антигена или инфекции. Если не удалось, острая воспалительная реакция переходит в хроническую, при которой в очаге мало нейтрофилов, но в значительном количестве накапливаются Т-клетки CD4+ и мононуклеарные фагоциты. Реакции на паразитарные инвазии нередко сопровождаются эозинофильной инфильтрацией. Эозинофилы вместе с базофилами и макрофагами преобладают также в инфильтрате тканей бронхиальной стенки после астматических приступов.

Миграция клеток

В миграции лейкоцитов выделяют две главные стадии. Первая - это прилипание циркулирующих клеток к сосудистому эндотелию с последующим проникновением между эндотелиоцитами или сквозь них. На второй стадии лейкоциты, преодолевшие эндотелий, мигрируют в направлении очага инфекции или воспаления, привлекаемые хемотаксическими стимулами. Эти процессы регулируются присутствующими на поверхности мигрирующих клеток белками, а также растворимыми сигнальными молекулами - хемокинами и другими хемоаттрактантами.

Пути клеточной миграции разнообразны и зависят не только от типа клетки, но и от стадии ее дифференцировки или уровня активации. Помимо этих факторов, существуют влияющие на миграцию особенности сосудистого эндотелия в разных участках организма. Так, венулы с высоким эндотелием, характерные для вторичной лимфоидной ткани, по строению совершенно отличны от венулнелимфоидных тканей. Эндотелий мелких сосудов в различных нелимфоидных тканях морфологически чрезвычайно разнообразен, и к тому же любая местная воспалительная реакция приводит к изменениям в экспрессии ряда его поверхностных молекул. От всех этих факторов зависит, клетки какого типа окажутся способными проникнуть сквозь эндотелиальную выстилку. Как правило, на миграцию лейкоцитов через эндотелий влияют 1) величина поверхностного заряда взаимодействующих клеток,

2) сила гемодинамического смыва в сосудистом русле и 3) экспрессия комплементарного набора молекул адгезии на поверхности как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток. Поэтому лейкоциты мигрируют из кровеносного русла через стенку именно венул, где поверхностный заряд эндотелиоцитов самый низкий, гемодинамический смыв незначителен а молекулы клеточной адгезии экспрессируются избирательно.

Лимфоцитарная миграция в лимфоидную ткань отличается от миграции в очаги воспаления

Для разных стадий жизненного цикла лимфоцитов характерны различные пути миграции. Например, неактивированные Т-клетки имеют тенденцию проникать через ВЭВ во вторичные лимфоидные ткани, тогда как активированные мигрируют в очаги воспаления. К тому же наблюдается избирательная миграция в определенные участки организма: лимфоциты, выделенные из пейеровых бляшек, при введении в кровь вновь локализуются в кишечнике, а лимфоциты селезенки возвращаются в нее же.

Миграция лимфоцитов из кровотока в лимфоузлы, пейеровы бляшки и лимфоидную ткань слизистых оболочек происходит через ВЭВ. Именно через стенки этих венул выходит из кровотока до 25% лимфоцитов, поступающих в лимфоузел по кровеносным сосудам. В противоположность этому через обычный эндотелий венул проникает при каждом цикле лишь ничтожная часть циркулирующих лимфоцитов. Тем не менее, эта слабая миграция крайне важна, так как позволяет лимфоцитам осуществлять "надзор" за всеми тканями организма; при развитии воспаления она многократно усиливается.

Венулы с высоким эндотелием выполняют, таким образом, особо важную роль в рециркуляции лимфоцитов. В норме ВЭВ присутствуют только во вторичных лимфоидных тканях, но могут возникать и в очагах хронического воспаления. Кроме характерной кубовидной формы, к особенностям эндотелиоцитов ВЭВ относится экспрессия различных наборов сульфатированных и обильно гликозилированных молекул межклеточной адгезии, которые связываются с циркулирующими Т-клетками, направляя их тем самым из кровотока в лимфоидную ткань. Эти молекулы адгезии отличаются от тех, которые регулируют миграцию лимфоцитов в очаг острого воспаления. При этом в разных лимфоидных тканях на эндотелии ВЭВ экспрессированы различные молекулы клеточной адгезии. Ранее эти молекулы адгезии были названы сосудистыми адрессинами; их экспрессия на эндотелии различных ВЭВ обеспечивает возвращение лимфоцитов в собственную лимфоидную ткань.