Таким образом, возникает необходимость в модулирующем воздействии на системы генерации NO c тем, чтобы поддержать или усилить защитное и физиологическое действие NO и, в то же время, устранить или ограничить его повреждающие эффекты [9]. По последним данным, эффекты оксида азота зависят не только от концентрации, но также от места его продукции, диффузии в клетках и тканях, образования NO-содержащих соединения, взаимодействия с реактивными формами кислорода (в особенности с супероксид-анион радикалом) и, возможно, от других факторов [3].

Таким образом, для понимания процессов, лежащих в основе перехода защитных эффектов этого агента в повреждающие, а также для выработки новых стратегий лечения необходимо установить роль этих факторов в проявлении биологической активности NO [3].

Патогенез различных заболеваний и проблемы их терапии в связи с обменом азота в организме

Учитывая важные физиологические функции NO в интактном организме, можно не сомневаться, что в случае заболевания этот радикал будет вовлечен в развитие многих патологических реакций. В настоящее время в эксперименте и клинике активно изучают следующие группы заболеваний, для развития которых характерны изменения в обмене NO*: болезни сердечно-сосудистой системы, в том числе гипертонию, инфаркт миокарда, легочную гипертензию, атеросклероз; инсульты и поздние дегенеративные заболевания нервной системы; различные аутоиммунные заболевания, диабет, отторжение трансплантатов; процессы острого и хронического воспаления различных органов и тканей, особенно эндотоксемию, отек, шок; цирроз печени, болезнь почек, легких, ЖКТ; онкологические заболевания [1].

В современных медицинских исследованиях активно изучается возможность использования NO* как ингибитора развития атеросклероза в связи с его способностью влиять на повреждающее действие гомоцистеина на сосудистую стенку, на образование комплексов окисленного холестерина с липопротеинами низкой плотности и на последующее развитие атеросклеротических бляшек. Показано также, что обмен NO* вовлечен в антиатерогенное действие эстрогенов [11].

Оксиды азоты обычно обнаруживаются при хронических воспалительных процессах в кишечнике, при язве желудка, артритах. Ингибиторы NO-синтазы значительно снижают выраженность воспалительных процессов. При длительных воспалительных состояниях возможно истощение источника NO* - L-аргинина или кофактора NO-синтазы – H4Б. в этом случае фермент начинает восстанавливать внутриклеточный кислород до супероксид-радикала и перекиси, нарушая таким образом антиоксидантную защиту клеток. Поскольку хронические воспалительные состояния характеризуются локальным накоплением различных оксидов азота в окружающих тканях, им могут сопутствовать процессы нитрозилирования аминов и ДНК [1].

Следует также отметить важную роль оксида азота в естественной резистентности организма, устойчивости к стрессу, пребыванию в так называемом третьем состоянии (ни здоровье, ни болезнь), в изменениях работоспособности [1].

Место оксида азота в биологии злокачественных новообразований только начинает исследоваться. Тем не мене известно, что продукты модификации аминов реактивными окислами азота принимают участие в процессах злокачественного перерождения клеток. Большинство из компонентов, регулирующих рост новообразований, - эндотелиальные клетки сосудов опухоли, инфильтрирующие иммунные клетки и сами опухолевые клетки – могут генерировать NO. Процесс опухолевого роста в значительной мере зависит от способности опухолевых макрофагов к экспрессии NO-синтазы. Возможно, оксид азота имеет отношение и к метастазированию опухолей. Так, показана отрицательная корреляция между активностью индуцируемой NO-синтазы и образованием метастазов меланомы у экспериментальных животных. Повышенная и длительная продукция оксида азота на фоне тканевой гипоксии и синтеза противовоспалительных цитокинов может, с одной стороны, приводить к активации онкогена p53 на формирование мутантных клеток, дающих начало росту опухоли, а с другой стороны, способствовать выработке ангиостимулирующего фактора, обеспечивающего развитие сосудистой сети опухоли. Накапливаются свидетельства о перспективности использования в противоопухолевой терапии агентов, модифицирующих синтез NO. Это относится не только к индукции гибели опухолевых клеток, но и к регуляции тонуса опухолевых сосудов [1].

Имеются данные о радиосенсибилизирующих свойствах экзогенных источников оксида азота, что может представлять интерес для комбинированной радиотерапии опухолей. Интересно, что ингибитор NO-синтазы – метиловый эфир нитроаргинина – существенно снижает токсические эффекты противоопухолевого препарата цис-платины у крыс [6]. Поэтому изучение роли изменений обмена оксида азота в индукции, прогрессии и росте опухоли и в ее чувствительности к таким лечебным воздействиям, как ионизирующая радиация, химиопрепараты, электромагнитная гипертермия и их сочетания, может оказаться весьма перспективным для совершенствования существующих и разработки новых методов профилактики и терапии рака [1].

Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности

В последние годы в связи с развитием проблемы так называемой полиорганной недостаточности как последствия критических состояний, шока, а также крайне тяжелых послеоперационных осложнений все большее внимание привлекает патогенез универсального механизма поражения отдельных органов и целостных функциональных систем. Помимо прямого воздействия поражающих факторов (нарушения циркуляции, в том числе микроциркуляции, потери объема циркулирующей крови, механических повреждений клеток, инфекции и др.), являющихся пусковым моментом, на последующих этапах на передний план начинают выступать процессы, обусловленные патологическим накоплением агрессивных медиаторов. Совокупность указанных причин и определяет чрезвычайно высокую летальность как результат полиорганной недостаточности [5].

Среди таких медиаторов, наряду с цитокинами, лейкотриенами, простагландинами, пептидами, большое функциональное значение имеет оксид азота (NO). Его участие в биологической регуляции функций явилось для биологов и медиков определенной неожиданностью. К настоящему времени выявлены далеко не все регуляторные эффекты NO, но уже сейчас ясно, что достигнутые в этой области успехи имеют фундаментальное значение для понимания молекулярных механизмов многих физиологических и биохимических процессов [5].

Прежде чем приступить к рассмотрению конкретных примеров проявления биологической активности NO у человека и животных, следует еще раз указать на полифункциональность его действия, которую нельзя сводить только к «положительным» или только к «отрицательным» эффектам [8]. Биологический ответ на NO в значительной степени определяется условиями его генерации – где, когда и в каком количестве продуцируется это соединение [5].

Все многообразие биологических эффектов NO можно разделить на 3 типа:

1. Регуляторное влияние NO на сосудистый тонус, адгезию клеток, проницаемость сосудов, нейротрансмиссию, бронходилатацию, агрегацию тромбоцитов, систему противоопухолевого иммунитета, функцию почек.