Схема реакции этерификации следующая:

Электрофильная атака протона кислоты приводит к образованию иона карбония (I), который подвергается нуклеофильной атаке спиртом, давая соединение II; при перегруппировке и выделении молекулы воды и протона из него получается сложный эфир (III). Несомненно, что аллиловый и бензиловый спирты, а также третичные спирты склонны реагировать по карбоний-ионному механизму. В связи с существованием такой тенденции третичные спирты превращаются в основном в олефины, а не в сложные эфиры, а для получения сложных эфиров третичных алкилов необходимо искать другие пути синтеза, как показано в следующих параграфах.

Существенную роль в реакции этерификации играют стерические эффекты, поскольку атом углерода карбонильной группы кислоты в переходном комплексе II переходит из плоской тригональной структуры в тетраэдрическую структуру (sp3-тибридизация). Для определения влияния стерических эффектов на скорость этерификации алифатических кислот полезно «правило шести» Ньюмена, но лучшим способом оценки стерических факторов является изучение моделей. При применении обычных методов этерификации влияние оказывают также заместители, находящиеся в орто-положении ароматических кислот. В случае о,о-ди-алкилзамещенных можно проводить этерификацию, приливая раствор кислоты в 100%-ной серной кислоте к спирту. Успех этой реакции, по-видимому, зависит от образования плоского иона кар бония (обычная протонированнаякарбоксильная группав этом случае не может стать копланарной с кольцом), который реагирует со спиртом, давая сложный эфир. Выходы при применении этого метода бывают от удовлетворительных до хороших.

Этиловые эфиры могут быть получены (с выходами 84—94%) при нагревании соответствующей кислоты с избытком ортомуравьиного эфира вплоть до образования однородного раствора. В двух случаях добавляют толуолсульфокислоту или диметилформамид. Пространственно затрудненные кислоты, например 2,4,6-тринитро-и 2,4,6-триметилбензойные кислоты, этерифицируются с умеренными выходами.

Недавно опубликован новый метод этерификации пространствен­но затрудненных кислот. В этом случае реакция между спиртом и кислотой катализируется ангидридом трифторуксусной кислоты. Отличные выходы обычно получают с пространственно затруднен­ными кислотами, такими, как антрацен-9-карбоновая и 2,4,6-три-метилбензойная, и простыми или пространственно затрудненными спиртами или фенолами. Если и фенол, и кислота пространственно затруднены и возможен другой путь протекания реакции, например ацилирование атома углерода фенола, этерификация может не пойти. Согласно предполагаемому механизму, реакция идет по двум направлениям, которые оба включают образование протонированного ангидрида

Этот последний может реагировать непосредственно со спиртом, образуя сложныйэфир (V)

или в образовании эфира V может участвовать ион ацилия (VI)

Аналогичным методом является реакция раствора кислоты в 20 частях пиридина с 2 экв бензол- или толуолсульфохлорида, приводящая к образованию ангидрида кислоты. К этому раствору на холоду добавляют 1 экв спирта (или фенола) и смесь разбавляют ледяной водой. Этот метод рекомендуется для получения трет-алкильных сложных эфиров и сложных эфиров третичных ацетиленовых спиртов. Для этерификации кислот в мягких условиях пригоден диэтилацеталь диметилформамида. Так, например, при реакции бензойной кислоты и 2 экв формамида в бензоле при 80 °С в течение 1 ч выход сложного эфира превышает 90%.

Сложные эфиры аминокислот можно с успехом получать при взаимодействии аминокислот со спиртом в присутствии хлористого тионила в качестве катализатора, а в некоторых случаях при взаимодействии с а-толуолсульфокислотой и большим избытком диметилсульфита

Стероидные спирты часто лучше ацетилируются уксусной кислотой и уксусным ангидридом в присутствии следов хлорной кислоты.

Ариловые сложные эфиры можно получать взаимодействием кислоты с фенолом в присутствии хлорокиси фосфора или полифесфорной.

Если в молекуле имеется как первичная, так и вторичная спиртовая группа, как, например, в антибиотике хлорамфениколе (синтомицин), частичная этерификация обычно приводит к образованию первичных моноэфиров. Эфир со вторичной спиртовой группой получают, проводя реакцию по остроумной схеме, приведенной ниже:

Диэфиры из кетонов или альдегидов и кислот можно получать, вероятно, через ангидрид кислоты (пример г) и из эфира.

3.2. Из хлорангидридов кислот

Этот метод синтеза находит широкое применение, поскольку эта реакция необратима в отличие от реакции этерификации. Выделяющийся при реакции хлористый водород можно уводить из сферы реакции или поглощать его каким-нибудь основанием, например едким натром, диметиланилином или пиридином, или магнием. Иногда желательно применение алкоголята натрия. Диметиланилин и магний применяют для. получения эфиров третичных спиртов, имеющих тенденцию в отсутствие вещества, способного поглощать выделяющийся хлористый водород, образовывать галогенпроизводные. При этерификации фенолов часто применяют магний; эта реакция исследована количественно. Наиболее высокие выходы фениловых эфиров получают из таллиевых солей фенолов и хлорангидрида соответствующей кислоты.

Простейший метод — метод Шоттена — Баумана, состоящий во встряхивании хлорангидрида кислоты с водным раствором едкого натра, содержащим соответствующий спирт. Самые высокие выходы получаются тогда, когда хлорангидрид кислоты (и образующийся эфир) нерастворимы в воде, так что реакция протекает на границе раздела между органическим и водным слоем. Нерастворимость образующегося сложного эфира в водной фазе препятствует его омылению. По окончании реакции эфир получается свободным от хлорангидрида кислоты и хлористого водорода и его можно сразу экстрагировать и сушить. В довольно старом и незаслуженно забытом

Исследовании реакции Шоттена — Баумана было установлено, что (выходы сложных эфиров возрастают при понижении температуры Макции, при увеличении концентрации спирта (что можно осуществлять, добавляя щелочь постепенно) и при применении едкого кали, а не едкого натра. Кроме того, ангидрид уксусной кислоты дает более высокий выход эфира, чем хлорангидрид. Наиболее общим методом служит метод, в котором используют пиридин; если бы не неудобства, связанные с необходимостью избавляться от следов пиридина, который обычно отмывают разбавленной кислотой, вероятно, применяли бы только этот метод.