Дальнейший прогресс в создании саморегулирующихся лекарств, в частности, требует разработки способов получения гидрогелей, которые переходили бы из сколлапсированного состояния в набухшее при разных значениях рН. Это позволило бы более тонко контролировать как место, так и скорость выделения лекарственного препарата.

Конструирование гелей

Разработан способ получения гидрогелей с любой заранее заданной величиной рН перехода из сколлапсированного состояния в набухшее. Экспериментировали с гелем слабой - полиакриловой - кислоты (ПАК), в которую вводили боковые гидрофобные группы, чтобы усилить гидрофобные взаимодействия между звеньями полимерной сетки (рис. 4). Чем сильнее гидрофобные взаимодействия, стабилизирующие сколлапсированное состояние геля, тем выше рН перехода в набухшее состояние, так как необходимо значительнее увеличить степень ионизации геля, чтобы преодолеть дополнительное гидрофобное притяжение между звеньями и вызвать набухание геля.

Рис. 4. Химический состав гидрофобно модифицированного полиакрилатного геля. Варьируя число гидрофобных звеньев и их длину, можно контролировать гидрофобные свойства, а меняя степень ионизации звеньев акриловой кислоты - регулировать противодействующий фактор, т.е. электростатическое отталкивание одноименно заряженных групп.

Гидрофобные звенья в н-алкилакрилате - это длинные неполярные алкильные группы (из 8, 12 или 18 атомов углерода), замещающие атомы водорода в ПАК. Гидрофобные взаимодействия между этими группами тем сильнее, чем их больше и чем они длиннее. Следовательно, варьируя содержание гидрофобных звеньев и их длину, можно четко контролировать гидрофобные свойства гелей и, как следствие - область перехода.

Экспериментально установили зависимость степени набухания гидрофобно модифицированных гелей ПАК от рН внешнего раствора (рис.5). Без гидрофобных групп при низких величинах кислотности гель почти не содержит воду, он сколлапсирован, а при повышении рН начинает набухать, и когда ионизация достигает максимума, 1 г полимера (в расчете на сухой вес) способен поглотить 300 г воды. В модифицированном геле гидрофобные взаимодействия вызывают образование агрегатов, которые играют роль дополнительных сшивок и препятствуют набуханию. Чтобы перевести такой гель в набухшее состояние, необходимо разрушить агрегаты. Для этого нужно ввести дополнительное количество заряженных звеньев (т.е. повысить рН среды). Чем больше ассоциирующих групп и чем сильнее их притяжение друг к другу, тем значительнее смещается рН перехода [4].

Рис. 5. Зависимость степени набухания гелей от рН внешнего раствора. Видно, что в сильно кислой среде все гели сколлапсированы. Они начинают набухать по мере повышения рН, причем раньше других набухает полиакрилатный гель (1), а затем последовательно и те, что содержат 2.5% (2), 10% (3) и 20% (4) гидрофобных н-октилакрилатных звеньев.

Методом ядерного магнитного резонанса мы установили, что гидрофобные агрегаты распадаются по мере ионизации геля из-за усиливающегося электростатического отталкивания. Когда они исчезают, модифицированный гель ведет себя так же, как исходный гель ПАК, т.е. достигает степени набухания 300. Если гель содержит более 20% модифицирующих групп, гидрофобное притяжение может эффективно конкурировать с электростатическим отталкиванием, и потому ионизация приводит только к частичному разрушению агрегатов. В результате даже полностью ионизованный гель имеет степень набухания 200.

Таким образом, подбирая длину и число гидрофобных групп, удается не только получить гель с любым заранее заданным рН перехода из сколлапсированного состояния в набухшее, но и достичь требуемой степени набухания при данной кислотности.

Проверили гидрофобно модифицированный гель на способность удерживать и выделять известное многим нестероидное противовоспалительное средство - индометацин - при разных рН среды. Выяснилось, что, будучи сколлапсированным, гель в сильно кислой среде прочно удерживает в себе абсорбированный индометацин и начинает выделять его лишь во время набухания при более высоких рН. Следовательно, в желудке (рН 1.4) гель не будет отдавать лекарство, а целенаправленно доставит его в кишечник (рН 6-7.4). Там скорость выделения индометацина существенно зависит от гидрофобности геля, т.е. от содержания и длины гидрофобных групп. Из слабо набухших гидрофобных гелей лекарственное

средство выделяется медленнее, чем из сильно набухших с низкой степенью гидрофобности. При одном и том же рН можно подобрать степень гидрофобности геля так, чтобы обеспечить необходимую скорость выделения лекарства. Следовательно, введение гидрофобных групп позволяет контролировать не только пункт доставки препарата, но и скорость, с которой его отдает гель.

Особый интерес модифицированные гели представляют в качестве носителей плохо растворимых в воде лекарственных средств. Это их свойство обеспечивает им солюбилизацию в гидрофобных агрегатах полимера. Лишь по мере их разрушения в процессе ионизации геля препарат выйдет из него. В этом случае гидрофобные агрегаты играют роль “депо”, в которых хранится лекарство.

Гели с наноструктурой

Ученые не ограничились созданием только что описанных гелей, цель которого - как можно эффективнее использовать их для доставки лечебного препарата к больному месту в организме, отдавать лекарство с необходимой скоростью и даже хранить его до поры до времени. Получили полимерные системы с наноструктурой, восприимчивой к внешним воздействиям.

В неионизованном модифицированном геле гидрофобные звенья участвуют в образовании агрегатов по всему его объему и формируют таким образом уникальную наноструктуру системы. Методом малоуглового нейтронного рассеяния мы установили, что наноструктура чрезвычайно чувствительна даже к небольшим изменениям рН среды, вызывающим ионизацию звеньев геля. Введение всего лишь 2% заряженных групп [6] вызывает кардинальную перестройку наноструктуры - микрофазное расслоение: гидрофобные агрегаты, изначально равномерно распределенные в набухшей гидрофильной полимерной сетке (в среднем на расстоянии 5.5 нм друг от друга), не несущей ионизованных групп, при их введении уплотняются, агрегируют между собой и образуют надструктуры - гидрофобные кластеры (рис.6).

Рис. 6. Схема изменений наноструктуры гидрофобно модифицированных полиакрилатных гелей при варьировании рН. Гель (в виде регулярной сетки) с недиссоциированными карбоксильными группами (-СООН) находится в коллапсе вплоть до рН=4. Когда рН увеличивается, гидрофобные звенья агрегируют и образуются кластеры. При еще большем увеличении крупные кластеры дробятся на более мелкие.

На кривых малоуглового нейтронного рассеяния появляются максимумы, которые соответствуют среднему расстоянию между рассеивающими объектами, т.е. кластерами (рис.7). Оно достигает 22.4 нм. Разделяющее кластеры пространство представляет собой набухшие в воде гидрофильные “каналы”, в которых сосредоточены заряженные звенья геля и противоионы.