Из-за огромного количества растворителя в набухших гелях возможны фазовые переходы. Как правило, они вызваны усилением притяжения между звеньями сетки, что приводит к вытеснению растворителя из геля в наружный раствор. В итоге объем геля скачкообразно уменьшается в сотни раз. Столь значительное изменение видно невооруженным глазом [4] (рис.2).

Резкое уменьшение объема геля при небольшом изменении внешних условий называется коллапсом [2, 4]. Силы притяжения, которые его вызывают, в водных средах обычно обусловлены гидрофобными взаимодействиями или водородными связями. Как только какой-то внешний фактор (например, температура, состав растворителя, рН и т.д. [4]) делает преобладающими силы притяжения, переход геля в сколлапсированное состояние становится неизбежным.

Таким образом, полимерные гели, находящиеся “на пороге” коллапса, могут чрезвычайно резко и обратимо изменять свой объем в ответ на небольшие изменения параметров среды. Благодаря этому такие гели называют восприимчивыми (responsive gels), или по-другому - умными материалами (smart or intelligent materials), т.е. материалами, способными реагировать на небольшие изменения во внешней среде заранее запрограммированным образом [5].

В зависимости от воздействия, которое вызывает коллапс, восприимчивые гели можно разделить на термо-, фото- и рН-чувствительные [4]. Последние представляют особый интерес для науки, особенно в последнее время.

Лекарства в геле

Восприимчивые к рН гели содержат группы слабой кислоты или слабого основания, способные к ионизации при изменении кислотности внешнего раствора. Будучи незаряженными, эти умные материалы находятся в сколлапсированном состоянии, ионизация же вызывает их набухание из-за электростатического отталкивания одноименно заряженных звеньев и “распирающего” осмотического давления противоионов. Понятно, что гидрогели с кислотными группами набухают в щелочной среде и коллапсируют в кислой, где ионизация подавлена, а если содержат основные группы, то, напротив, набухают в кислой среде и коллапсируют при повышении рН (рис.3).

Лекарственные вещества уже давно стали помещать в полимерные матрицы, чтобы препарат медленно выделялся из носителя и оказывал благодаря этому пролонгированное действие. Гели, восприимчивые к рН, можно использовать не только для той же цели, но и для направленной доставки лекарства. Чтобы ввести его в гелевый носитель, достаточно поместить образец геля в раствор лекарственного вещества (в том числе и такого крупного, как белок), и оно окажется внутри полимерной матрицы. Затем гель высушивают (удаляют растворитель), и тогда он становится лекарственной формой. Если этот “контейнер” снова поместить в растворитель, лекарственное вещество будет выделяться, причем тем быстрее, чем больше степень набухания геля (т.е. чем сильнее раскрыты его поры). Так полимерная матрица контролирует скорость выделения лекарства. Но, кроме того, она может обеспечить его доставку непосредственно к тому участку организма, который нуждается в препарате.

Создавая системы направленного транспорта лекарственных веществ, специалисты учитывают, что разные отделы пищеварительного тракта человека сильно различаются кислотностью. Например, в желудке кислая среда (рН 1.4), в кишечнике - близкая к нейтральной (рН 6.7-7.4).

Чувствительный к рН гель с лекарством, попав в организм, отдаст содержимое там, где он набухнет. Благодаря таким свойствам для направленного транспорта лекарственного вещества в желудок можно использовать гели, содержащие группы слабого основания и поэтому набухающие в кислой среде желудка, например, гель на основе N,N-диметиламиноэтилметакрилата. Кроме того, такие гели могут служить еще и в качестве защитной оболочки. Они сколлапсированы при нейтральных рН во рту и тем самым предотвращают растворение лекарственного вещества в слюне, избавляя больного от неприятного вкуса горького лекарства (taste-masking application) [4, 5].

Гели на основе слабой кислоты набухают в щелочной среде (см. рис.3), а в желудке при рН 1.4 они сохраняют лекарственное вещество внутри себя. Тем самым препарат не испытывает вредного воздействия столь высокой кислотности, а кроме того, и слизистая желудка не подвергается нежелательному воздействию лекарства. Попав в кишечник (рН 6.7-7.4), гель набухает и выделяет там вещество.

Рис. 3. Влияние рН на набухание геля с группами слабой кислоты (слева) и с группами слабого основания. Если полимерные цепи не имеют ионизованных групп, гель находится в сколлапсированном состоянии; заряженный гель набухает.

Подобные гели особенно важны при лечении таких болезней, как панкреатит. Обычно больные вынуждены постоянно употреблять ферменты, чтобы облегчить переваривание и усвоение пищи в тонком кишечнике. В настоящее время для лечения этой болезни используются лекарственные препараты, содержащие фермент амилазу. Однако в исследованиях установлено, что только малая его доля (<10%) достигает кишечника в активном состоянии. Причина этого - инактивация фермента в сильно кислой среде желудка. Если же амилаза спрятана в гидрогеле, она может там находиться без ущерба для активности [4, 5].

Не менее важны восприимчивые к pH гидрогели и в тех случаях, когда больные принимают противовоспалительное средство индометацин. Здесь уже приходится защищать желудок от агрессивного лекарства - оно способно даже привести к разрушению ткани желудка. Гель полностью предотвращает

выделение индометацина в желудке и тем спасает больного от дополнительных неприятностей.

Таким образом, рН-чувствительные гели не только выполняют функцию матрицы, которая дозированно выделяет лекарство в определенном отделе пищеварительного тракта, но и служат защитной оболочкой [4, 5].

Протекающие в организме патологические процессы, как правило, связаны с изменением рН, температуры, концентрации конкретных веществ. Поэтому появляется возможность создавать системы с обратной связью, когда возникшие отклонения от нормы инициируют выделение лекарственного препарата. Создание подобного рода саморегулирующегося лекарства крайне необходимо для больных сахарным диабетом. Гидрогели вполне подходят для такой цели в качестве искусственной поджелудочной железы, которая выделяет инсулин в ответ на изменения концентрации глюкозы [4, 5]. Некоторые успехи в этом уже достигнуты. Сначала рН-чувствительный гель с группами слабого основания насыщают инсулином, а затем иммобилизуют фермент глюкозооксидазу. Когда глюкоза диффундирует из внешнего раствора в гидрогель, глюкозооксидаза окисляет ее до глюконовой кислоты, которая вызывает ионизацию геля и его набухание. Оно в свою очередь “раскрывает” поры геля и способствует выходу из него инсулина. Чем больше глюкозы в крови, тем больше инсулина выделяется из геля.