Очень скоро Василию III приглянулась юная красавица – княжна Елена Васильевна Глинская. Ее дядя князь Михаил Львович Глинский – литовский магнат, род которого, по преданию, восходит к хану Мамаю, перешел на сторону Василия III в русско-литовской войне. Обиженный тем, что великий князь не дал ему в удел город Смоленск, Михаил Львович пытался бежать обратно в Литву, но был схвачен и посажен в московскую тюрьму. Дядю спасла его прелестная племянница. Вскоре, после свадьбы он был освобожден и вновь приближен ко двору. Вторая свадьба великого князя состоялась 21 января 1526 г. Праздновалась она, согласно обычаю, пышно. Тысяцким на свадьбе был брат великого князя Андрей Иванович, “в большом месте за столом сидел” князь Юрий Иванович. Вряд ли они думали, что через десять лет эта хорошенькая невеста прикажет отправить их в мир иной.

Василий III так любил свою молодую жену, что даже решился ради нее сбрить бороду, что было еще одним вопиющим нарушением старомосковских приличий. Ведь борода, это “образ, человеку от Бога дарованный”. И все же, первые годы брака омрачались бездетностью супругов. Наконец, 25 августа 1530 г. великая княгиня родила долгожданного наследника престола, которого нарекли Иваном. Впоследствии, вспоминали, что рождение ребенка сопровождалось угрожающими знамениями: “в настоящий час рождения его бысть внезапу гром страшен зело и блистаниа молнии бывшу по всей области державы их, яко от основания земля поколебатися”. Рождение княжича Ивана только спустя четыре года после заключения брака, дало основания, впоследствии, к разговорам о том, что он был сыном не Василия III а князя Ивана Федоровича Телепнева-Овчины-Оболенского, ставшего одним из ближайших советников Елены Глинской после смерти великого князя. Результаты проведенной недавно антропологической экспертизы черепа Софьи Палеолог и сравнение их с результатами исследования черепа Ивана Грозного, произведенного М.М.Герасимовым, несомненно доказывают их близкое родство. Через два года, 30 октября 1532 г. родился второй сын – Юрий. Он был глухонемым от рождения и не мог быть дееспособен. Но великому князю уже было не суждено узнать об этом.

Осень 1533 года выдалась погожей и теплой. 14 сентября Василий III поехал на богомолье в Троице-Сергиев монастырь, от оттуда поехал на Волок Ламский – “тешиться” охотой. На Волоке начался недуг Василия III – на левой ноге появилась небольшая болячка. Поначалу, великий князь не обратил внимания на болезнь, поехал в дворцовое село Троицкое, а оттуда в Покровское. Но нога болела все больше и больше. Великий князь уже с трудом сидел в седле, через силу ходил, не мог сидеть за столом и “вкушал в постельных хоромах”. Вызванные из Москвы лекари пытались лечить болезнь, но Василию III становилось все хуже и хуже: “и был князь великий в скорби и болезнь тяжелой”. В тайне от бояр он приказал привезти из Москвы свою духовную и духовные своего отца Ивана III. Старый вариант духовной Василий III приказал сжечь и продиктовал новый. В каптане больного повезли в Москву. Чтобы скрыть свою болезнь от иностранцев, бывших в Москве, Василий III приказал построить новый мост через речку и села Воробьева. Мост был спешно возведен, но когда лошади вступили на мост, мост обвалился, а каптан едва удержали дети боярские. Тогда больной великий князь въехал в Москву через мост у села Дорогомилова.

Чувствуя приближение смерти Василий III дал последние наставления супруге, братьям и боярами, обязав их верно служить своему трехлетнему сыну Ивану. На смертном одре великий князь возжелал принять схиму. Умирающего спешно постриг в монахи митрополит Даниил, и когда положили на грудь постригаемому Евангелие, то стоявший рядом тверской дворецкий Иван Шигона увидел, что душа отлетела от великого князя “как дымец мал” (3 декабря 1533 г.).