В Казани было образовано временное правительство, которое пригласило на ханский трон касимовского царевича Джан-Али, брата Шах-Али. Реальная власть принадлежала воеводам и эмирам, имевшим тесные связи Василием III. Восстановление московского протектората вызвало массовое недовольство. В 1535 году Джан-Али был убит.

В Казань снова пригласили Сафа-Гирея. Второе правление его началось довольно успешно. Под влияние местной знати он стремился проводить политику, независимую как от Москвы, так и от Крыма. Однако московское правительство не отказывалось от своих претензий на Казань, как, впрочем, и крымский хан, считавший Казанскую землю своим юртом.

Сафа-Гирей начал нападать на русские земли, разорял города и сёла. Москва, где правил уже Иван IV, готовилась к ответному походу. Она стремилась вернуть времена протектората, как это было при Мухаммад-Амине и Джан-Али. Сафа-Гирей решил занять прокрымскую позицию, казнил многих своих противников среди казанской знати, подозревая их в измене. Кроме того, он «у многих князей ясаки поотнимал, да крымцам подавал; копит казну да в Крым посылает». Метсная знать расценила это как покушение на свои права. Произошло вооружённое выступление. Крымцы были разбиты, и хан бежал к ногайскому мурзе Юсуфу, отцу его жены Сююмбике.

За новым ханом казанцы обратились в Москву. Иван IV прислал им того же ненавистного Шах-Али с огромным количеством войск. Войско в Казань не поступили, да и сам московский ставленник правил всего один месяц.

Между тем сафа-Гирей при помощи ногайцев собрал значительное войско. Опираясь на него и получив одобрение со стороны крымского хана, он в том же 1546 году вернулся в Казань. Иван IV объявил ему войну, и сам возглавил войско, начавшее наступление против казанцев. Однако этот поход завершился неудачно.

Сафа-Гирей же продолжал свою прежнюю политику: притеснял Казанцев, на важнейшие государственные посты выдвигал крымцев. Все его противники или погили, или бежали в Москву. Свою роль здесь сыграло московское правительство, которое создавало искусственные препятствия на пути к единстве казанцев, умело вызывало среди низ распри. Постоянные военные действия между двумя государствами не всегда происходили по вине казанцев. В конечном итоге правительство Сафа-Гирея потеряло поддержку у широких слоёв, прежде всего у местной знати промосковской ориентации, которая и решила избавиться от своего хана. В марте 1549 года Сафа-Гирея не стало.

Ханом был провозглашён малолетний сын Сафа-Гирея – Утямыш-Гирей. Правительством руководила от его имени мать Сююмбике. Это была красивая, умная и энергичная женщина, которая пользовалась огромным авторитетом и любовью у народов. Однако реальная власть принадлежала крымцам.

Иван IV, недовольный самостоятельностью казанских правителей, встал на путь решительных военных действий. Зимой 1548 – 1549 гг., а затем зимой 1550 года были предприняты 2 больших похода на Казань. Оба похода возглавлял сам царь, и оба она потерпели полную неудачу. Царское правительство начало более тщательно готовиться к завоеванию Казани на основе определённого плана.

24 мая 1551 года в устье Свияги, на Горной стороне Казанской земли, была заложена русская крепость. Окрестных жителей привели к присяге на верность царю. Водные пути, ведущие в Казань, были перерезаны, и столица превратилась в блокаде.

Военные приготовления Москвы сильно тревожили Казанцев и одновременно вызвали бурю возмущений, которую они напрвили на правительство Утямыш-Ги рея. Крымский гарнизон в таких условиях решился на бегство, оставив столицу совсем беззащитной. Казанское правительство вступило в переговоры с русскими. Было достигнуто согашение, по которому престол занимал Шах-Али. Утямыш и его мать Сююмбике подлежали выдаче московским властям. 11 августа 1551 года их отправили в Москву. Это было днём траура для казанцев.

В августе того же года Шах-Али стал ханом. Состоялся курултай, участники которого скрепя сердце под давлением Москвы дали согласие на присоединение к России правого берега Волги – Нагорной стороны. Казанцы, услышав это, пришли в негодование. Многим стало ясно, что Иван IV хочет покончить с их государством, мирным путём присоединив казанские земли, которыми будет управлять московский наместник.

Казанцы отправили в Москву посольство с поручением отменить роковое для их государства решение курултая. Последовал грубый отказ. Недовольство Казанцев всё более усиливалось. 9 марта 1552 года произошёл переворот, образовалось временное правительство эмира Чапкуна Отучева, которое поставило своей целью вернуть Горную сторону, восстановить контроль над всем Казанским ханством. На престол был приглашён астраханский царевич Ядыгар.

Неотвратимо надвигалось решительное столкновение. 23 августа 1552 года огромная 150-тысячная армия во главе с Иваном IV подошла к Казани. Город казался непреступным. Он был отлично укреплён, в крепости имелись большие запасы продовольствия. Всё окрестное население поднялось на защиту столицы. Всего собралось около 30 тысяч воинов. Кроме того, на Высокой горе базировалась конница Япанчи, которая «грозно и прытко» нападали на противника с тыла. Внушительную силу представлял собой 2-тысячный конный отряд ногайцев. Огнестрельного оружия не хватало.

По приказу Ивана IV Казань была окружена целой системой осадных сооружений. Между Аталыковыми и Тюменскими воротами подрывники делали подкопы, закладывали в них бочки с порохом.

4 сентября прогремел первый взрыв, принесший много жертв и разрушений. Но защитники не сдавались. Почти целый месяц шли беспрерывные бои.

Между тем развязка приближалась. 1 октября в русские войска поступил приказ готовиться к последнему штурму. Защитникам был предъявлен ультиматум сдать город без сопротивления. Казанцы отказались.

Русские заняли позиции. Царь Иван IV со своим полком находился против Царевых ворот. Шах-Али с касимовскими татарами и ещё несколько полков стали на Арском поле. Много полков было у Ногайских, Елбугинных, Нуралиевых, и Тюменских ворот.

Штурм начался 2 октября после оглушительного взрыва у Аталыковых ворот, поднявшего в небо башню и часть стены. Вверх полетели камни, люди, брёвна, комья земли. Оборонявшиеся ещё не успели опомниться, как последовал второй, более мощный взрыв.

Со всех сторон русские войска ринулись на штурм. Начались уличные бои. Гремела артиллерия, свистели стрелы. Последние бои шли у стен мечети Кул Шариф в центре крепости. Вооружившись чем попало, юные шакирды, муллы и абызы атаковали наступающих и все до единого пали в жестокой сече. Отчаянно сражалась в ханском дворе личная гвардия Ядыгара, который оказался бесстрашным и умелым организатором обороны города.

Казань пала. Царь велел всех оставшихся в живых мужчин истребить, женщин и детей взять в плен. Город был отдан воинам на разграбление. За 3 дня очистили от трупов одну из улиц в крепости, ведущих к ханскому двору. Иван Грозный въехал в крепость и заложил в ней Благовещенскую церковь.

Казанское ханство прекратило своё существование. Его территории включили в состав Руси, а Иван Грозный стал именовать себя и «царём Казанским».