Тогде же умер Ибрагим, и у Ивана III появилась возможность более активно вмешиваться в казанские дела. Реальными претендентами были 2 сына Ибрагима – Ильгам и Мухаммад-Амин. Промосковская группировка в Казани, заинтересованная в экономическом союзе с Русью, поддерживала Мухаммада-Амина. Сторонники же Ильгама были экономически тесно связаны с восточным рынком и опирались на союз с ногайскими татарами. Им как раз и удалось возвести на престол Ильгама. Десятилетний Мухаммад-Амин вынужден был покинуть пределы ханства. Его забрали в Москву под покровительство великого князя, который обещал оказать Мухаммад-Амину содействие в возведении на казанский престол.

В 1487 году Иван III организовал очередной крупный поход на Казань. 18 мая московские рати осадили город. Защитники его храбро сражались, совершая вылазки в стан противника. Особенно смело действовали конные отряды эмира Гали-Гази. После 52-дневной осады и ожесточённых боёв сопротивление Казанцев было сломлено. 9 июля городские ворота были открыты, и русское войско вошло в столицу. Хан Ильгам был свергнут и схвачен. Вместе с семьёй его сослали в Вологду, где он и умер в заточении. На престол был посажен Мухаммад-Амин.

С 1487 года начинается второй период в истории ханства – период московского протектората над Казанью. Он означал пока не полную зависимость казанских ханов от московских князей. Иван III принял титул князя Болгарского. Казань должна была вести промосковскую политику в отношении своих соседей – ногайцев и Крыма. Тем самым она практически стала союзником Москвы в её борьбе с другими ханствами. Мухаммад-Амин обязался не воевать против Руси и охранять интересы русских людей, находившихся в ханстве. Казанское правительство не имело права выбирать себе нового хана без согласия Москвы.

В действительности, зависимость Казанского ханства от Московской Руси была относительной. Ещё активнее начала действовать восточная группировка в Казани, которая не была довольна политикой, проводимой промосковским правительством Мухаммад-Амина. Она составила заговор и обратилась за помощью к своему восточному соседу – сибирскому хану Мамуку. Со своим многочисленным войском Мамук двинулся к Казани. Мухаммад-Амин бежал из столицы, и сибирский хан взял город без сопротивления. Это произошло в ноябре 1496 году.

Новый хан начал действовать не лучшим образом. В конце концоа его политика перестала устраивать кого-либо. Особенно страдала население ханства. Если Мухаммад-Амин взимал слишком высокие налоги, облагая подданных новыми повинностями, то Мамук, по обычаю кочевников, просто грабил их, совершенно не умел управлять государством. Однажды он решил совершить грабительский поход в Арск. Арские люди город не сдали, их ожесточённая оборона отвлекла силы хана. Казанские князья во главе Куль-Ахметом решили воспользоваться моментом. Городские ворота были закрыты, и Мамука обратно в город не пустили. Он со своим войском вынужден был уехать в свои кочевья.

Русская партия в Казани опять восторжествовала. Новое правительство возглавил Кул-Мухаммад, который решил возобновить переговоры с Иваном III и просить унего подходящего хана в Казань. При этом кандидатура Мухаммад-Амина была представлена как нежелательная. В 1497 году ханом поставили его брата, молодого Абдул-Латифа. Он был воспитан в Крыму и сторонился русских нравов и обычаев. Правительство Кул-Мухаммада сначала поддерживала нового хана, но когда тот начал проявлять самостоятельность и проводить явно антимосковскую политику, выразило недовольство.

Кул-Мухаммад поехал в Москву и начал интриговать против хана. В январе 1502 году в Казань прибыло русское посольство с приказом Ивана III схватить Абдул-Латифа и привезти его в Москву. Так и сделали. Абдул-Латиф был низложен и сослан в Белоозеро.

После переворота 1502 года на престоле вновь оказался Мухаммад-Амин, сторонник промосковской политики. Но он, опасаясь снова быть изгнанным из Казани, начал придерживаться другой ориентации. Прежде всего был устранён из правительства его глава Кул-Мухаммад. Затем было решено начать настоящую войну с Московской Русью.

Война 1505 – 1507 гг. началась погромом русских в столице. 24 июня, в день открытия Казанской ярмарки, русские купцы были убиты или разгромлены и арестованы. Вскоре Мухаммад-Амин совместно с ногайским войском выступил против Московского государства. Был осаждён Нижний Новгород. Не встретив большого сопротивления, казанцы грабили другие русские поселения по Оке.

Весной 1506 года русская армия начала ответное наступление. Крупные сражения происходили на подступах Казани. Мухаммад-Амин и его войска нанесли русским сильное поражение и одержали ещё одну победу.

Война продолжалась и в следующем году. Но Мухаммад-Амин начал мирные переговоры с Москвой. Между Казанским ханством и Московским государством были восстановлены прежние отношения – «мир по старине и дружба». Подписанный в Москве договор о вечном мире действовал в течение 10 лет, а за это время Казанское ханство достигло больших успехов в своём развитии. Однако московский протекторат над Казанью продолжался.

Мухаммад-Амин скончался в декабре 1518 году после тяжёлой болезни. Москва предложила очередного хана – Шах-Али. 13-летний сын одного из удалённых царевичей Касимова не имел никаких законных прав на казанский престол. Казанцы тем не менее ответили на предложение согласием.

Шах-Али никем любим не был и царствовал недолго. Тяжёлые налоги и грабежи купцов, засилье ставленников Москвы породили взрыв народного возмущения. Недовольные казанцы обратились к крымскому хану. В 1521 году крымские войска во главе с Сахиб-Гиреем вошли в город. Шах-Али был изгнан. Период московского протектората подошёл к своему концу.

Правление Сахиб-Гирея началось с погромов русских и касимовских татар, которые находились в Казани или по торговым делам, или в составе войск. В ответ великий князь Василий III пошёл войной против казанцев. Войска сосредоточились в Нижнем Новгороде, но возглавивший их Шах-Али не посмел двинуться на Казань. Русские заняли оборонительную позицию и заложили в устье реки Суры новую крепость – Васильсурск. Она стала плацдармом для дальнейшего продвижения на восток.

В 1524 году Сахиб-Гирей добровольно оставил казанский престол, пригласив на ханство своего 13-летнего племянника Сафа-Гирея. В том же году московское правительство возобновило военные действия против Казани. Защитники успешно отбили все попытки захватить город штурмом. Отряды, действовавшие в тылу русской армии, прервли её снабжение продовольствием. Сухопутные войска были разгромлены. Скоро казанцы напали и на судовую рать, которая потеряла 90 крупных судов.

Во время сражений Казанский посад был сожжён, но крепость удалось отстоять. Победа Казанцев вынудила русских воевод начать переговоры. Правительство Василия III признало Сафа-Гирея законным ханом. Однако ему не пришлось спокойно управлять государством. В 1530 году русские опять напали на Казань и опять потерпели неудачу.

После этого московское правительство стало действовать другими методами. Поддерживая правительство Сафа-Гирея, оно подтолкнуло представителей промосковской партии к мятежу и заговору. В 1531 году Сафа-Гирей был низложен.